Receptores de serotonina

La serotonina presenta una gran diversidad de efectos que son mediados por su unión a diversos receptores específicos de membrana. Tanto la serotonina como sus receptores están presentes en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico, así como en numerosos tejidos no neuronales del intestino, sistema cardiovascular y en células sanguíneas. Hasta el momento, se han identificado hasta siete miembros dentro de la familia de receptores de serotonina (5-HT1 a 5-HT7) y diversos subtipos incluidos en algunos de estos miembros. Ello ha conducido a la descripción y consideración de un total de hasta 14 tipos distintos (Hoyer y Martín, 1997). Estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G, con la excepción del receptor 5-HT3 que actúa a través de los mecanismos de los canales iónicos. Los receptores acoplados a proteínas G (G-protein coupled receptor, GPCR) llevan a cabo el proceso de transducción de señal a través de proteínas G, proteínas heterotriméricas, que tienen unido un nucleótido de guanidina. Estos receptores son proteínas integrales de membrana que forman una de las familias más extensas de proteínas transductoras de señal, y se destacan por su participación en un gran número de procesos fisiológicos. Estas proteínas responden a una gran variedad de estímulos, incluyendo señales sensoriales, hormonas y neurotransmisores, y son las responsables en muchos casos del control de la actividad enzimática, de los canales iónicos y del transporte vesicular. Las proteínas G son una familia de proteínas acopladas a sistemas efectores que se unen a GDP/GTP. Poseen tres subunidades (α, β, γ) por lo que son denominadas también heterotriméricas. La estructura heterotrimérica mantiene un estado inactivo, y en el estado activo se libera la subunidad α. La subunidad α posee un sitio de unión para el nucleótido guanina y actividad GTPasa. Se han identificado varios tipos de subunidades α: la subunidad αs, que estimula la enzima adenilato ciclasa, que cataliza la síntesis del segundo mensajero AMPc; la subunidad αi que inhibe la enzima adenilato ciclasa; y por último la subunidad αo que se encuentra implicada en la regulación de canales iónicos. Además de las mencionadas, existe otro tipo de proteína G, denominada Gq, constituida por las subunidades αq, β, γ, que en estado activo es capaz de estimular la actividad de la enzima fosfolipasa C, que cataliza la hidrólisis del fostatidilinositol bifosfato (PIP2) a partir de la cual se generan productos como el el diacilglicérido (DAG) y el inositol 1,4,5 trifosfato (IP3), que indirectamente incrementa la disponibilidad de Ca2+ intracelular. A continuación se va a realizar una breve descripción de los distintos receptores de 5-HT. En la Tabla 1 se expone un resumen de los aspectos farmacológicos y estructurales de dichos receptores, extraído de la revisión de Hoyer y Martín (1997). –


5-HT1: Los receptores 5-HT1 comprenden cinco subtipos: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5- ht1E, 5-ht1F. Estos receptores están acoplados a proteínas Gi/o que a su vez inhiben la enzima adenil ciclasa, disminuyendo así la producción de AMPc. El receptor 5-HT1 se encuentra en regiones límbicas y esta implicado en la ansiedad y control del estado afectivo (Lazemberger y cols. 2007; Sullivan y cols. 2005). Los receptores 5-HT1A son los primeros receptores de serotonina que fueron secuenciados (Albert y cols. 1990; Fujiwara y cols. 1990). El receptor 5-HT1A de rata, tiene un 89% de homología con el receptor humano. Estos receptores, se consideran los más importantes en la fisiopatología del síndrome serotoninérgico (SS). El síndrome serotoninérgico es una condición clínica asociada al uso de medicamentos agonistas de las serotonina, prescritos para el manejo de enfermedades psiquiátricas y no psiquiátricas como trastornos afectivos, ansiedad y dolor. Este síndrome se caracteriza por una excesiva estimulación de los receptores postsinápticos 5-HT1A, 5-HT2 y 5-HT3 a causa de la alta disponibilidad de serotonina, tanto a nivel central como periférico (Turkel y cols. 2001; Gillman, 2006). Los receptores 5-HT1A se localizan principalmente en los cuerpos neuronales. Dichos receptores presentan tanto localización presináptica como postsináptica. Ello les permite regular a nivel presináptico la liberación de serotonina, actuando como autoreceptores, y a nivel postsináptico ejercer una función primordialmente inhibitoria. La activación de los receptores 5-HT1A causa hiperpolarización neuronal, cuyo efecto está mediado a través de las proteínas G acopladas a canales de K+. En el tracto gastrointestinal, los receptores 5-HT1A han sido identificados en los plexos mientéricos. Los receptores 5-HT1A están implicados en numerosos efectos psicológicos y conductuales. Se han realizado estudios con ratones “knockout” (KO) para el receptor 5-HT1A, en los cuales aparecía un aumento de la ansiedad (Heisler y cols. 1998; Parks y cols. 1998). Por ello, los agonistas de los receptores 5-HT1A, como la buspirona o la gespirona, se están empleando para el tratamiento de la ansiedad y la depresión (Tunnicliff, 1991). Los receptores 5-HT1B parecen actuar como autorreceptores terminales (Roberts y cols. 1997) mientras que los y 5-HT1D parecen ser autorreceptores del rafe (Pineyro y cols. 1996). En cuanto a los receptores 5-ht1E y 5-ht1F, aunque se ha descrito la secuencia del ARNm y su localización y características farmacológicas, no se han encontrado evidencias que indiquen la función que realizan (Hoyer y Martin, 1997). –

5-HT2: El grupo de receptores 5-HT2 presenta tres subtipos diferentes: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Se encuentran acoplados a proteínas Gq, produciendo un aumento en la hidrólisis del inositol fosfato y de la concentración intracelular del ión Ca2+. Están localizados a nivel postsináptico. El subtipo 5-HT2A ha sido el más estudiado y está relacionado con la vasoconstricción del músculo liso y agregación plaquetaria a nivel periférico (Hoyer y cols. 2002). Los receptores 5-HT2B también parecen mediar la relajación del endotelio vascular, y además han sido identificados en el músculo liso de intestino delgado humano donde producen la contracción del músculo longitudinal (Borman y Burleigh, 1995). –

5-HT3: Los receptores 5-HT3 pertenecen a la superfamilia de receptores con función de canales iónicos, similar a los receptores GABA (Boess y Martín, 1994). Los receptores 5-HT3 se localizan en el sistema nervioso central y en el tracto gastrointestinal. La serotonina, provoca diversos efectos mediante la activación del receptor 5-HT3, en el tracto gastrointestinal, especialmente en lo que se refiere a la motilidad, la secreción intestinal (De Ponti y Tonini, 2001) y la absorción intestinal (Salvador y cols. 1997). –

5-HT4: Los receptores 5-HT4 actúan mediante la vía de las proteínas Gs, estimulando la enzima adenilato ciclasa y por lo tanto, incrementando la síntesis y los niveles de AMPc. Los receptores 5-HT3 y 5-HT4, están relacionados básicamente con la función gastrointestinal: promueven el vómito y el vaciamiento gástrico al ser estimulados tanto central como periféricamente. La estimulación de los receptores 5-HT4 aumenta la liberación de ACh en el tracto gastrointestinal y potencia la transmisión sináptica (Pan y Galligan, 1994) estimulando la contractilidad del músculo liso (Clarke y cols. 1989). También se han propuesto diversos ligandos para los receptores de 5-HT4 que han mostrado ser de gran utilidad terapéutica en muchas enfermedades, incluyendo arritmias cardíacas (Kaumann y Sanders, 1994; Rahme y cols. 1999), enfermedades neurodegenerativas (Reynolds y cols. 1995) e incontinencia urinaria (Boyd y Rohan, 1994). –

5-HT5: Los receptores 5-HT5 son probablemente los menos estudiados de todos los receptores de serotonina. La primera secuencia de ADNc se obtuvo del cerebro de ratón mediante el uso de oligonucleótidos degenerados (Plassat y cols. 1992). Estos receptores comprenden dos subtipos: 5-HT5A y 5-HT5B. Hay pocos estudios realizados acerca de la respuesta fisiológica y el sitio específico de unión de los receptores 5-HT5. Se ha visto que en ratas, el receptor 5-HT5 inhibe la actividad de la enzima adenilato ciclasa, mediante el acoplamiento a proteínas Gi y Go (Francken y cols. 1998, 2000). –

5-HT6: El receptor 5-HT6 fue clonado a partir del ADNc de rata. El gen humano, también se ha clonado mostrando una homología en la secuencia del 89% con el equivalente de rata (Kohen y cols. 1996). El receptor 5-HT6 se expresa endógenamente en tejido neuronal, aunque en ratas y en humanos el ARNm del receptor se ha localizado en el cuerpo estriado, amígdalas, hipocampo y córtex. Sin embargo, no se ha detectado la presencia del receptor en órganos periféricos. El mecanismo de acción de este receptor, parece ser mediado por un aumento de los niveles intracelulares del AMPc, por lo que parece actuar a través de la vía de las proteínas Gs (Conner y Mansour, 1990). En cuanto a los estudios farmacológicos que se han realizado, se ha visto que los agentes antipsicóticos y antidepresivos tienen una alta afinidad y actúan como antagonistas de los receptores 5- HT6. –

5-HT7: En lo que se refiere al receptor 5-HT7, ha sido clonado en rata, ratón, cobaya y especie humana. Su mecanismo actúa mediante la vía de las proteínas Gs, aumentando los niveles de adenilato ciclasa, y por lo tanto la síntesis del AMPc (Bard y cols. 1993, Adham y cols. 1998). El receptor 5-HT7 activa las proteínas cinasas activadas por mitógenos, ERK, en cultivos neuronales primarios (Norum y cols. 2005). La distribución de los sitios de unión del receptor de 5-HT7 en el sistema límbico y en las regiones talamocorticales sugiere un posible papel de este receptor en la fisiopatología de los desórdenes afectivos. De hecho, los antidepresivos y los antipsicóticos como la clozapina, tienen una gran afinidad por el receptor 5-HT7 (Roth y cols. 1994). Diversos experimentos han demostrado que, después de un tratamiento crónico con antidepresivos, se observa una regulación a la baja (“down-regulation”) de los receptores 5-HT7 (Sleight y cols. 1995; Mullins y cols. 1999). El estudio de los receptores de 5-HT, y de su actividad fisiológica e implicación en patologías en los cuales está implicado el sistema serotoninérgico, presenta un gran interés y está produciendo resultados relevantes continuamente.

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