Interacción de los receptores dopaminérgicos D4 y opioides tipo μ en el estriado

Sistema Opioide Endógeno

El sistema opioide endógeno está constituido por péptidos y sus receptores que están ampliamente distribuidos por el sistema nervioso central y periférico de mamíferos. Además de su función antinociceptiva (inhibición de la respuesta ante un estímulo doloroso), participa en la regulación de funciones fisiológicas como la respiración o el estado de vigilia, funciones cardiovasculares y endocrinas, así como la capacidad de afrontar situaciones de estrés (Bodnar y Klein, 2005).

Opioides endógenos

Los péptidos opioides endógenos se originan a partir de precursores proteicos tras un proceso de maduración enzimática (Rossier, 1988). Así, la proopiomelacortina (POMC) da lugar a las α- y β-endorfinas (Nakanishi et al., 1979); la proencefalina (PENK) es el precursor de las [Met] y [Leu]- encefalinas (Noda et al., 1982); la prodinorfina (PDYN) es fuente de las dinorfinas A y B (Kakidani et al., 1982); y la pronociceptina deriva en nociceptina u orfanina FQ (Meunier, 1997; Reinscheid et al., 1995). Recientemente se han descrito otros péptidos opioides endógenos, las endomorfinas 1 y 2, cuyo precursor no ha sido determinado todavía (Monory et al., 2000; Zadina et al., 1997; Zadina et al., 1999). El marcaje inmunohistoquímico para dinorfina se localiza principalmente en la corteza, CPu, Acb, hipocampo (HPC), hipotálamo y SN (Weber et al., 1982), mientras que en el caso de encefalina, ésta se expresa en corteza, CPu, Acb, hipotálamo, HPC, amígdala, SN y locus coeruleus (LC) (Finley et al., 1981; McGinty, et al., 1982; Miller y Pickel, 1980; Nylander y Terenius, 1987; Stengaard-Pedersen y Larsson, 1981). Las endorfinas se localizan en áreas cerebrales como son tálamo, hipotálamo, HPC, CPu, Acb y SN (Stengaard-Pedersen y Larsson, 1981). Las endomorfinas se han detectado en corteza, CPu, Acb, VP, amígdala, tálamo, VTA y SN (Martin-Schild et al., 1999). Por último, la nociceptina se localiza en corteza, HPC, amígdala, tálamo, VTA, SN y LC (Neal et al., 1999; Nothacker et al., 1996; Schulz et al., 1996). 3.2.

Receptores opioides

Existen tres familias principales de receptores opioides: receptores μ (MOR) (Chen et al., 1993; Thompson et al., 1993, Wang et al., 1993), receptores κ (KOR) (Li et al., 1993; Yasuda et al., 1993) y receptores δ (DOR) (Evanset al., 1992; Kieffer et al., 1992; Yasuda et al., 1993). En la década pasada, se describió una cuarta familia de receptores opioides, los denominados receptores ORL1 (orphan opioid-like receptors) (Fukuda et al., 1994; Mollereau et al., 1994; Wick et al., 1994). Los péptidos opioides endógenos no se unen de forma exclusiva a un solo tipo de receptor, sino que se unen a varios de ellos con distinta afinidad. Como se muestra en la tabla 1, la β- endorfina y las endomorfinas 1 y 2 son los ligandos principales de los receptores MOR, a los que también se unen con menos afinidad las encefalinas. [Leu]- y [Met]- encefalinas son los ligandos por excelencia de los receptores DOR, aunque éstos también pueden unir β-endorfina. Los receptores KOR unen principalmente dinorfina (Gerrits et al., 2003; Monory et al., 2000; Raynor et al., 1994). La nociceptina es el ligando específico de los receptores ORL1 (Fukuda et al., 1994; Lachowicz et al., 1995; Mollereau et al., 1994; 1995; Reinscheid et al., 1995). Los receptores opioides pertenecen a la familia de receptores transmembrana acoplados a proteínas G, por lo que presentan 7 dominios transmembrana unidos entre si mediante lazos proteicos extra e intracelulares (Chen et al., 1993; Kieffer etal., 1992; Li et al., 1993) (Fig. 6). Todos los receptores clonados hasta ahora están acoplados a proteínas Gi/o (Aghajanian y Wang, 1986; Kurose et al., 1983), por lo que funcionalmente inhiben la actividad del enzima adenilato ciclasa (AC) y disminuyen así los niveles celulares de AMPc. La distribución de los distintos tipos de receptores opioides en el sistema nervioso central ha sido descrita mediante técnicas autorradiográgicas, inmunohistoquímicas e hibridación in situ. Así, los receptores MOR se localizan principalmente en corteza, CPu, Acb, HPC, tálamo, amígdala, VTA, SN, área gris periacueductal (PAG) y LC (Fig. 7). La expresión de los receptores DOR se localiza en corteza, Tu, CPu, Acb, HPC y amígdala (Fig. 7). Los receptores KOR se expresan con mayor abundancia en Tu, CPu, Acb, tálamo, hipotálamo, amígdala, PAG y LC (Fig. 7). Finalmente, el receptor ORL-1 se expresa principalmente en corteza, amígdala, HPC, hipotálamo y LC (Anton et al., 1996; Bunzow et al., 1994; Fukuda et al., 1994; Lachowicz et al., 1995; Meunier, 1997; Mollereau et al., 1994). Como se puede apreciar, los receptores opioides se distribuyen ampliamente en el sistema nervioso central y se coexpresan en varios núcleos cerebrales (Elde et al., 1995; George et al., 1994; Mansour et al., 1987, 1994a; Tempel et al., 1987). Receptor opioide μ Como se ha mencionado anteriormente, los receptores MOR se localizan, entre otras zonas, en regiones relacionadas con las vías dopaminérgicas nigroestriatal y mesolímbica. Este tipo de receptor opioide presenta, tanto en roedores (Arvidsson et al., 1995; Kaneko et al., 1995; Mansour et al., 1995; Svingos et al., 1996), como en monos (Daunais et al., 2001) y en humanos (Peckys y Landwehrmeyer, 1999), un patrón de distribución en mosaico en el CPu, localizándose principalmente en los estriosomas y en los márgenes dorsolaterales bajo el cuerpo calloso (Fig. 8). A lo largo de los eje rostro-caudal y dorso-ventral del CPu se distinguen gradientes de expresión. Tanto en roedores como en primates, los estriosomas que expresan mayores niveles de receptor MOR están localizados en las regiones más rostrales del núcleo. Sin embargo, en roedores MOR se expresa con mayor abundancia en la región dorsal, mientras que en primates esto ocurre en la región ventral. En cuanto a la localización celular, tanto en el CPu como en el Acb, este receptor se expresa en los dos tipos de neuronas de proyección (Wang et al., 1996), aunque preferentemente en las neuronas estriatonigrales (Guttenberg et al., 1996). Recientemente Jabourian y colaboradores (2005) han demostrado su presencia en interneuronas colinérgicas en los estriosomas. A nivel subcelular, MOR se localiza fundamentalmente en la membrana plasmática de perfiles dendríticos y espinas dendríticas de neuronas estriatales, aunque también se ha descrito su expresión en axones y en somas en el Acb (Arvidsson et al., 1995; Moriwaki et al., 1996). Las dendritas reciben proyecciones glutamatérgicas de la corteza prefrontal y dopaminérgicas de la sustancia negra (SN), lo que sugiere que los receptores MOR están involucrados en la modulación postsináptica de la neurotransmisión corticoestrial y nigroestriatal y la regulación de la respuesta de las neuronas estriatales ante estos estímulos (Wang y Pickel, 1998). En la SN, tanto en roedores como en humanos, se ha descrito la localización de este receptor tanto en la región compacta como en la reticular (Mansour et al., 1987, 1995; Peckys y Landwehrmeyer, 1999; Sharif y Hughes, 1989; Tempel y Zukin, 1987), principalmente en varicosidades axónicas y en dendritas. El marcaje inmunohistoquímico es más denso en la SNC que en la SNR (Mansour et al., 1995; Peckys y Landwehrmeyer, 1999). A los receptores MOR se les ha asignado un papel fundamental en la regulación de la analgesia, en la toma de alimentos y en respuestas a situaciones de estrés emocional (Akil et al., 1984; Han et al., 2006; Matthes et al., 1996; Ribeiro et al., 2005; Vaught et al., 1982; Ward y Simansky, 2006), así como en la aparición de los fenómenos de recompensa por el consumo de morfina y de los síntomas asociados al síndrome de abstinencia a opiáceos (Matthes et al., 1996).

Sistema Dopaminérgico
La dopamina es un neurotransmisor que pertenece a la familia de las catecolaminas y está implicada en el control de una gran variedad de funciones, como son la actividad motora, las emociones y motivaciones, la toma de alimentos y la regulación endocrina (Meck, 2006). En la región mesencefálica del sistema nervioso central se localizan las áreas que sintetizan y liberan dopamina: SN y VTA. Las proyecciones neuronales ascendentes que parten de estas áreas dan lugar a cuatro vías dopaminérgicas principales: vía nigroestriatal, vía mesolímbica, vía mesocortical y vía mesotalámica. Las dos primeras son las de mayor importancia e interés en nuestro estudio (Fig. 9). Las neuronas que constituyen el origen de la vía nigroestriatal envían sus proyecciones desde SNC hacia CPu, Acb y LGP. En la vía mesolímbica, las neuronas dopaminérgicas de VTA proyectan sus axones hacia Acb y Tu. Las neuronas del VTA también envían sus axones hacia corteza, amígdala e HPC formando la vía mesocortical. La vía mesotalámica está constituida por las proyecciones de neuronas del VTA que llegan a la habénula lateral (LHb), núcleo localizado en el tálamo dorsal (Fuxe et al., 1985) (Fig. 9). 4.1.


Receptores dopaminérgicos

La dopamina ejerce su acción a través de cinco subtipos de receptores que se clasifican en dos familias atendiendo a sus características farmacológicas, estructurales y mecanismos de transducción de la señal. La familia de receptores dopaminérgicos D1 incluye a los subtipos D1 y D5, y la familia D2 está formada por los subtipos D2, D3 y D4 (Missale et al., 1998; Seeman y Van Tol, 1994). Todos los receptores dopaminérgicos son receptores acoplados a proteína G (Fig.10) que presentan 7 dominios transmembrana unidos mediante lazos proteícos extra e intracelulares. Entre ambas familias de receptores existen diferencias estructurales que determinan su unión a las proteínas Gs o Gi/o, entre las que destacan la longitud del tercer lazo proteico intracelular, que es mayor en los receptores de la familia D1, y la longitud del extremo carboxi-terminal, que es mayor en los subtipos de la familia D2. Los distintos subtipos presentan diferencias en su perfil farmacológico ya que tienen distinta afinidad por la dopamina y por diversas sustancias agonistas y antagonistas (tabla 2). Los subtipos D3 y D4 presentan la afinidad más alta por la dopamina y el receptor D1 la menor (Missale et al., 1998). Respecto a los mecanismos de transducción de señales que poseen, los receptores de la familia D1 son capaces de activar la proteína AC mediante la acción de la proteína Gs, mientras que los receptores de la familia D2 la inhiben o no tienen ninguna acción sobre ella por su unión a la proteína Gi/o (Kebabian y Calne, 1979; Missale et al., 1998). Los estudios realizados sobre la localización de estos receptores en el sistema nervioso central reflejan una distribución diferencial de cada uno de los subtipos, lo cual sugiere que cada receptor podría estar involucrado en la modulación de distintas funciones (tabla 3). Los subtipos D1 y D2 son los receptores que se expresan con mayor abundancia en el estriado, pero también se han detectado en corteza, Tu, HPC, SN y VTA (Aiso et al., 1987; Charuchinda et al., 1987; Dubois et al., 1986; Levey et al., 1993; Weiner et al., 1991; Yung et al., 1995). En el estriado presentan una distribución diferencial, ya que las neuronas de proyección estriatonigrales expresan mayoritariamente el subtipo D1 y las estriatopalidales el receptor D2 (Gerfen et al., 1990; Harrison et al., 1990; Meador-Woodruff et al., 1991). El receptor D3 se localiza principalmente en áreas mesolímbicas como son Acb, Tu, islas de Calleja, cerebelo e hipotálamo (Bouthenet et al., 1991; Diaz et al., 1995; Khan et al., 1998). El receptor dopaminérgico D4 se expresa con abundancia en la corteza, HPC y amígdala (Ariano et al., 1997a; Berger et al., 2001; Defagot et al., 1997a,b, 2000; Wedzony et al., 2000), y también en el estriado (Khan et al., 1998; Rivera et al., 2002a). El subtipo D5 se localiza principalmente en corteza, tálamo e HPC (Ariano et al., 1997b; Ciliax et al., 2000; Khan et al., 2000; Rivera et al., 2002b). Receptor dopaminérgico D4 La expresión del receptor D4 en el estriado ha sido motivo de controversia en la última década debido a la falta de coincidencia en la detección de su ARN mensajero (ARNm) y de la proteína, ya que los niveles de expresión del ARNm son muy bajos (Matsumoto et al., 1995, 1996; Meador-Woodruff et al., 1997; Suzuki et al., 1995) mientras que la proteína es abundante (Ariano et al., 1997a; Berger et al., 2001; Defagot et al., 1997a,b, 2000; Lanau et al., 1997; Maugeret al., 1998; Tarazi et al., 1997, 1998). El desarrollo de un anticuerpo específico para este receptor en nuestro laboratorio (Khan et al., 1998) ha permitido demostrar que el receptor D4 presenta en el estriado una distribución heterogénea, en oposición a la distribución homogénea descrita por otros autores (Ariano et al., 1997a; Defagot et al., 1997b), siendo su expresión más abundante en el compartimento estriosomal que en la matriz y en los niveles caudales del núcleo que en los rostrales (Rivera et al., 2002a) (Fig. 11). En el CPu, este receptor se localiza principalmente en somas, dendritas y espinas dendríticas de neuronas de proyección estriatopalidales y estriatonigrales, pero no en interneuronas, aunque también se localizó en axones y terminales axónicos (Rivera et al., 2003). Svingos y colaboradores (2000) describieron que en la región del shell del Acb el receptor D4 se expresa principalmente en axones y terminales axónicos, aunque también, pero en menor medida, en dendritas y espinas dendríticas. Se ha sugerido que estos axones y terminales axónicos D4 positivos pertenecen a terminales aferentes excitatorios de neuronas glutamatérgicas corticales (Berger et al., 2001; Tarazi et al., 1998). En la SN, se ha descrito que este subtipo de receptor dopaminérgico se expresa tanto en la SNC como en la SNR (Defagot et al., 1997a,b; Rivera et al., 2003, Mrzljak et al., 1996). En la SNR los receptores D4 se localizan en terminales axónicos de neuronas GABAérgicas que provienen del CPu (Rivera et al., 2003, Mrzljak et al., 1996), mientras que en la SNC se expresan en somas, aunque aún no se ha determinado a qué tipo neuronal pertenecen (Defagot et al., 1997b). Aunque en los últimos años han aparecido nuevos agonistas y antagonistas específicos para el receptor D4, las funciones neuronales mediadas por estos receptores permanecen aún sin determinar. A pesar de esto, diversos trabajos han implicado a estos receptores dopaminérgicos en la generación de diversos desórdenes y enfermedades como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD; attentiondeficit/ hyperactivity disorder) (Avale et al., 2004; Biederman y Spencer, 1999; Tarazi et al., 2004), así como en el desarrollo de la adicción a distintas sustancias de abuso (Rubinstein et al., 1997), entre ellas los opiáceos (Kotler et al., 1997). También se ha sugerido que este receptor juega un papel importante en la aparición de comportamientos exploratorios en situaciones de novedad (novelty seeking) y en procesos cognitivos como la memoria a muy corto plazo (working memory) (Dulawa et al., 1999; Ebstein et al., 1996, 2000; Falzone et al., 2002; Oak et al., 2000; Powellet al., 2003; Zhang et al., 2004).

Fuente