Estructura del receptor al N.M.D.A.: (receptor al N: Metil - D - Aspartato).
Es una macromolécula con varios sitios específicos, a saber:
a). uno destinado a la unión con ligandos agonistas como el glutamato, el aspartato y otros químicamente afines, como el L - homocisteato;
b). en la vecindad, un canal iónico con permeabilidad selectiva al calcio, al sodio y al potasio, es decir, se acopla a un canal catiónico voltaje-sensible, en estado normal bloqueado por un ión magnesio;
c). en el interior del canal iónico se encontraría el punto de unión de substancias como la fenciclidina, la cual bloquea el ingreso de los cationes a la célula;
d). otros sitios de unión con afinidad con la glicina, otras poliaminas y el zinc, las que participarían en su regulación alostérica;
e). un complejo receptor - ionósfero, como parte estructural de la membrana neuronal o ubicado en el interior del citoplasma celular.
Los receptores al N.M.D.A. se encuentran ubicados con mayor concentración en la lámina II de Rexed del asta posterior de la médula espinal, Se encuentran en condiciones de relacionarse con sus agonistas (aminoácidos excitatorios), los cuales están difusamente distribuidos por todo el sistema nervioso, interactuando con otros neurotransmisores, particularmente en mayores concentraciones en las terminaciones nerviosas de las fibras córticoestriadas, córticocorticales y en el hipocampo. Las fibras aferentes primarias amielínicas contienen una gran variedad de substancias neuroactivas.
Mecanismo de acción del receptor al N.M.D.A.:
La unión del receptor al N.M.D.A. con sus agonistas (glutamato / aspartato) induce la producción de alteraciones estructurales del canal iónico (apertura) llevando a un aumento del pasaje de calcio al interior de la célula y estimulando la liberación de Ca++ iónico de los depósitos citoplasmáticos provocándose, por ambas vías, un aumento del Ca++ libre intracelular. El Ca++ actúa como un co-factor de las enzimas que se desempeñan como 2° mensajeros en la actividad excitatoria. Se postulan dos teorías:
1). El aumento de Ca++ intracelular estimularía la actividad de las cadenas químicas relacionadas con la Proteínquinasa C (PK - C), presente en el interior de la mayoría de las neuronas, y con la ProteínquinasaA (PK - A), dependiente del AMPc; éstas dos serían las responsables finales de los cambios químico - metabólicos neuronales como trastornos de la memoria, muerte neuronal o la facilitación dolorosa.
2). Ante la excitación del receptor al N.M.D.A., se estimula la formación y actividad del complejo Ca++ - calmodulina, que actúa como cofactor de la óxido nítrico sintetasa (ONS), desarrollando un aumento de la producción de óxido nítrico (ON), desencadenándose así los cambios metabólicos neuronales excitatorios.
¿Será el ON el verdadero 2° mensajero?
Habíamos comentado ya que el receptor al N.M.D.A. se encuentra normalmente bloqueado por niveles fisiológicos de ión magnesio, lo que impide que el L - glutamato u otros aminoácidos excitatorios puedan actuar sobre él. Pero si la membrana celular es despolarizada por un neuropéptido, como la substancia P, salta la barrera de Mg++ permitiendo la entrada a la célula de iones Na+ y Ca++, prolongándose así la despolarización. La substancia P mencionada es un neuropéptido de 11 aminoácidos, y existe otro péptido neuromediador de 37 aminoácidos conocido como C.G.R.P. (Calcitonin Gene - related Peptide) que también produce efectos similares a los de la substancia P en cuanto al desbloqueo del receptor al N.M.D.A. bloqueado por el Mg++. Los aminoácidos neurotransmisores del S.N.C., L - glutamato y L - aspartato, se encuentran en elevadas concentraciones en todo el neuroeje y poseen gran actividad excitatoria, evidenciada sobre sus receptores específicos una vez despolarizada la membrana celular. Esos receptores son: a). al kainato (bloqueado por el kainato lactonizado), b). al quiscualato (bloqueado por el 6 - ciano - 7 - nitroquinoxalina - 2,3 - diona [CNQX]), y c). al N.M.D.A.. Sin embargo estos aminoácidos excitatorios pueden actuar sobre receptores No al N.M.D.A. como el AMPA o el receptor metabotrópico. El AMPA (alpha - amino - 3 - HO - 5 - metil - 4 - amino - isoxazolopropiónico) parece establecer el nivel basal de nocicepción y transmite firmemente la intensidad y la duración del estímulo periférico, jugando un rol similar en la mayoría de las neuronas del S.N.C.; así, los antagonistas pueden producir variados efectos colaterales. El receptor metabotrópico es menos conocido, pero puede acrecentar los efectos de los receptores AMPA y al N.M.D.A.. Los receptores No al N.M.D.A. median la activación breve de las neuronas de segundo orden por parte de las fibras aferentes primarias de pequeño diámetro. Por último, recordemos que el receptor al N.M.D.A. no participa en la “actividad normal” de los circuitos del dolor, especialmente por el hecho de que el canal está bloqueado por los niveles fisiológicos de Mg++. Es a través de la cooperación entre los neuropéptidos espinales y el glutamato que se logra desencadenar la despolarización que producirá la remoción del Mg++, activándose el complejo N.M.D.A., habilitándose el flujo de Na+ y Ca++, incrementándose la despolarización neuronal, llevando a éstas a un elevado nivel de excitabilidad. De aquí se va deduciendo que el receptor al N.M.D.A. juega el rol de pivote en la estimulación de prolongados estados de dolor mediante incremento, prolongación y alteración de la actividad en el circuito nociceptivo de la médula, conduciendo finalmente a estados de hiperalgesia y alodinia que luego describiremos. Esa colaboración a la que hacíamos referencia está dada por la actividad de la substancia P estimulando los receptores NK - 1 (Neurokinina - 1) lo que produce una despolarización lenta y prolongada de la membrana celular que facilita el flujo de Ca++ desde el exterior hacia el interior de la célula. Debemos mencionar, además, otra substancia, taquikinina como la substancia P, denominada Neurokinina - D, que actúa sobre receptores NK - 2 postsinápticos. Además hay que tener en cuenta la existencia de un mecanismo de retroalimentación positiva (Feed-back +) que protagonizan estos aminoácidos excitatorios y la substancia P como responsables indirectos, a través de la activación de diversas enzimas, de la liberación de Ca++ intracelular y de la descomposición química de proteínas substratos específicos que terminan estimulando la liberación de más neurotransmisores. Esto último, explicado de otra forma, implicaría que la célula despolarizada y más sensible al glutamato produce un desbloqueo del canal iónico del receptor al N.M.D.A., bloqueado por el Mg++, permitiendo el ingreso de Ca++ y la posterior activación de la Proteínkinasa - C y la óxido nítrico sintetasa (ONS), fosforilando numerosas proteínas y actuando sobre el complejo receptor - canal N.M.D.A., frenando aúnmás el bloqueo por Mg++, aumentando la sensibilidad al glutamato y manteniendo la despolarización de la membrana celular. El desbloqueo del canal iónico bloqueado por el Mg++ conduce a la producción de ON, aumentando la plasticidad de la medula espinal y conduciendo a lo que se conoce como hiperalgesia que luego comentaremos. Por último, tomemos en cuenta que se han reconocido dos tipos de componentes en la estimulación de las neuronas del asta dorsal por los aferentes primarios: componentes rápidos y componentes lentos. La substancia P imita al componente lento, con su liberación dependiente de la intensidad y frecuencia de la descarga, y los aminoácidos excitatorios son mediadores del componente rápido. El glutamato actúa sobre el receptor AMPA a 0.010 mseg., y sobre el receptor al N.M.D.A. a 0.100 mseg.; en cambio, la Neurokinina A y la substancia P se miden en segundos. La función de todo esto es la localización, duración e intensidad del estímulo. La substancia P se une preferencialmente al receptor NK - 1, la neurokinina - A lo hace al receptor NK - 2 y la neurokinina - B se une al receptor NK - 3.
Fisiología del receptor al N.M.D.A.:
Los aminoácidos - neurotransmisores controlarían la estabilidad y eficiencia de las sinapsis y proveen a las neuronas postsinápticas de elementos químicos para su maduración y supervivencia. Durante el desarrollo del neuroeje los receptores al N.M.D.A., mediante estímulos del glutamato y del aspartato, modularían la plasticidad neuronal, lo que derivaría en el mantenimiento de la actividad eléctrica necesaria para el aprendizaje y la evolución de la memoria. Cuando los receptores son activados se produce el ingreso brusco de cationes estimulándose fuertes impulsos eléctricos por un lado y sosteniéndose la despolarización por otro; estos dos procesos están involucrados en el mantenimiento de una actividad neuronal rítmica y en la modulación de la eficiencia y la plasticidad sináptica, lo que equivale a la capacidad de los aminoácidos de inducir cambios en la eficacia de las sinapsis, potenciando
acciones excitadoras aún cuando el estímulo inicial ya no se encuentre actuando.
La liberación de neurotransmisores de manera repetitiva y exagerada induce la producción de desórdenes neuroquímicos que llevan a alteraciones importantes en las sinapsis y en el metabolismo neuronal, lo que está íntimamente relacionado con la modulación del dolor, la protección cerebral durante la isquemia y el desarrollo de algunas enfermedades neuropsiquiátricas. Si tomamos en cuenta que durante el envejecimiento hay alteración de la actividad de los sistemas neurotransmisores centrales, así como se ven afectadas la transmisión por catecolaminas y disminuye la síntesis de GABA en varias regiones, con cambios muy importantes en los sistemas colinérgicos, también se ven trastornos en la actividad del glutamato el cual, a través del receptor al N.M.D.A. y mediante la potenciación de larga duración (LTP: Long term potentiation), está vinculado con el engrama de la memoria. Por ejemplo, en la Demencia Senil tipo Alzheimer se detecta una gran disminución de receptores al N.M.D.A.; hay una caída del 60% del Bmáx. en las capas corticales externas y en las regiones CA1 y CA2 del hipocampo, así como una disminución del 90% en el estrato piramidal. La gran pérdida de receptores al glutamato en estas zonas puede relacionarse con las deficiencias de aprendizaje y memoria características de esta enfermedad. Por último, si existe un exceso de glutamato habrá una hiperactividad de la corteza asociativa y en las neuronas piramidales del hipocampo que no podrán mantener niveles normales de hiperpolarización estimulándose la activación de canales voltaje - sensibles al N.M.D.A., lo que volverá a las células más sensibles aún a las influencias excitatorias, provocándose muerte celular. Recordemos, una neurona en reposo (no despolarizada) permanece bloqueada por niveles fisiológicos del ión Mg++ y, por ende, no participa en los mecanismos de dolor fisiológico.
Resumiendo, algunas funciones conocidas del receptor al N.M.D.A. son:
a). modulación del dolor,
b). protección cerebral,
c). algunas funciones cerebrales superiores como aprendizaje y memoria,
d). plasticidad visual,
e). participación en funciones motoras, y
f). relación con mecanismos de la epilepsia.
Fisiopatología del receptor al N.M.D.A.:
Como ya hemos estado comentando, las alteraciones de síntesis del receptor al N.M.D.A. tendrían relación con algunas enfermedades degenerativas del S.N.C., como la Demencia Senil de Alzheimer. Otro proceso importante es la citotoxicidad. El receptor al N.M.D.A. activado permite un aumento del Ca++ intracelular que estimula, directa o indirectamente, las proteínkinasas intracelulares, produciéndose destrucción de cadenas de aminoácidos, en su mayoría constituyentes de proteínas que intervienen en el transporte de energía, fundamentalmente en los procesos anaeróbicos. La proteínkinasa - C activada, ante una disminución crítica del oxígeno, afecta a la neurona con una menor tolerancia al descenso de oxígeno, dando lugar a una mayor vulnerabilidad al hipoflujo. La liberación difusa de glutamato, actuando sobre sus receptores al N.M.D.A. en el S.N.C., debido a trastornos microcirculatorios agudos o crónicos, provoca citotoxicidad y, posteriormente, muerte celular. La hipoxia - isquemia, el estado epiléptico y la hipoglucemia, la enfermedad de Parkinson, la intoxicación alcohólica y su resaca, la enfermedad de Alzheimer y los síndromes de dolor crónico son solo algunos de los importantes desórdenes neurológicos clínicos con un rol patogénico mayor a cargo de los aminoácidos que producen excitotoxicidad neuronal, llevando a la muerte celular. Para monitorear la actividad de las neuronas y correlacionar su actividad con el comportamiento del dolor, hay experimentos que demuestran que el proto-oncogen c-fos, el homólogo celular de un oncogen viral, es inducido en neuronas que están activas. La mejor correlación entre el comportamiento del dolor y la expresión de la proteína c-fos se encontró en la lámina V y en el cuerno ventral. La actividad en estas regiones es particularmente importante, y posiblemente necesaria, para la expresión del comportamiento doloroso.
Fuente
La unión del receptor al N.M.D.A. con sus agonistas (glutamato / aspartato) induce la producción de alteraciones estructurales del canal iónico (apertura) llevando a un aumento del pasaje de calcio al interior de la célula y estimulando la liberación de Ca++ iónico de los depósitos citoplasmáticos provocándose, por ambas vías, un aumento del Ca++ libre intracelular. El Ca++ actúa como un co-factor de las enzimas que se desempeñan como 2° mensajeros en la actividad excitatoria. Se postulan dos teorías:
1). El aumento de Ca++ intracelular estimularía la actividad de las cadenas químicas relacionadas con la Proteínquinasa C (PK - C), presente en el interior de la mayoría de las neuronas, y con la ProteínquinasaA (PK - A), dependiente del AMPc; éstas dos serían las responsables finales de los cambios químico - metabólicos neuronales como trastornos de la memoria, muerte neuronal o la facilitación dolorosa.
2). Ante la excitación del receptor al N.M.D.A., se estimula la formación y actividad del complejo Ca++ - calmodulina, que actúa como cofactor de la óxido nítrico sintetasa (ONS), desarrollando un aumento de la producción de óxido nítrico (ON), desencadenándose así los cambios metabólicos neuronales excitatorios.
¿Será el ON el verdadero 2° mensajero?
Habíamos comentado ya que el receptor al N.M.D.A. se encuentra normalmente bloqueado por niveles fisiológicos de ión magnesio, lo que impide que el L - glutamato u otros aminoácidos excitatorios puedan actuar sobre él. Pero si la membrana celular es despolarizada por un neuropéptido, como la substancia P, salta la barrera de Mg++ permitiendo la entrada a la célula de iones Na+ y Ca++, prolongándose así la despolarización. La substancia P mencionada es un neuropéptido de 11 aminoácidos, y existe otro péptido neuromediador de 37 aminoácidos conocido como C.G.R.P. (Calcitonin Gene - related Peptide) que también produce efectos similares a los de la substancia P en cuanto al desbloqueo del receptor al N.M.D.A. bloqueado por el Mg++. Los aminoácidos neurotransmisores del S.N.C., L - glutamato y L - aspartato, se encuentran en elevadas concentraciones en todo el neuroeje y poseen gran actividad excitatoria, evidenciada sobre sus receptores específicos una vez despolarizada la membrana celular. Esos receptores son: a). al kainato (bloqueado por el kainato lactonizado), b). al quiscualato (bloqueado por el 6 - ciano - 7 - nitroquinoxalina - 2,3 - diona [CNQX]), y c). al N.M.D.A.. Sin embargo estos aminoácidos excitatorios pueden actuar sobre receptores No al N.M.D.A. como el AMPA o el receptor metabotrópico. El AMPA (alpha - amino - 3 - HO - 5 - metil - 4 - amino - isoxazolopropiónico) parece establecer el nivel basal de nocicepción y transmite firmemente la intensidad y la duración del estímulo periférico, jugando un rol similar en la mayoría de las neuronas del S.N.C.; así, los antagonistas pueden producir variados efectos colaterales. El receptor metabotrópico es menos conocido, pero puede acrecentar los efectos de los receptores AMPA y al N.M.D.A.. Los receptores No al N.M.D.A. median la activación breve de las neuronas de segundo orden por parte de las fibras aferentes primarias de pequeño diámetro. Por último, recordemos que el receptor al N.M.D.A. no participa en la “actividad normal” de los circuitos del dolor, especialmente por el hecho de que el canal está bloqueado por los niveles fisiológicos de Mg++. Es a través de la cooperación entre los neuropéptidos espinales y el glutamato que se logra desencadenar la despolarización que producirá la remoción del Mg++, activándose el complejo N.M.D.A., habilitándose el flujo de Na+ y Ca++, incrementándose la despolarización neuronal, llevando a éstas a un elevado nivel de excitabilidad. De aquí se va deduciendo que el receptor al N.M.D.A. juega el rol de pivote en la estimulación de prolongados estados de dolor mediante incremento, prolongación y alteración de la actividad en el circuito nociceptivo de la médula, conduciendo finalmente a estados de hiperalgesia y alodinia que luego describiremos. Esa colaboración a la que hacíamos referencia está dada por la actividad de la substancia P estimulando los receptores NK - 1 (Neurokinina - 1) lo que produce una despolarización lenta y prolongada de la membrana celular que facilita el flujo de Ca++ desde el exterior hacia el interior de la célula. Debemos mencionar, además, otra substancia, taquikinina como la substancia P, denominada Neurokinina - D, que actúa sobre receptores NK - 2 postsinápticos. Además hay que tener en cuenta la existencia de un mecanismo de retroalimentación positiva (Feed-back +) que protagonizan estos aminoácidos excitatorios y la substancia P como responsables indirectos, a través de la activación de diversas enzimas, de la liberación de Ca++ intracelular y de la descomposición química de proteínas substratos específicos que terminan estimulando la liberación de más neurotransmisores. Esto último, explicado de otra forma, implicaría que la célula despolarizada y más sensible al glutamato produce un desbloqueo del canal iónico del receptor al N.M.D.A., bloqueado por el Mg++, permitiendo el ingreso de Ca++ y la posterior activación de la Proteínkinasa - C y la óxido nítrico sintetasa (ONS), fosforilando numerosas proteínas y actuando sobre el complejo receptor - canal N.M.D.A., frenando aúnmás el bloqueo por Mg++, aumentando la sensibilidad al glutamato y manteniendo la despolarización de la membrana celular. El desbloqueo del canal iónico bloqueado por el Mg++ conduce a la producción de ON, aumentando la plasticidad de la medula espinal y conduciendo a lo que se conoce como hiperalgesia que luego comentaremos. Por último, tomemos en cuenta que se han reconocido dos tipos de componentes en la estimulación de las neuronas del asta dorsal por los aferentes primarios: componentes rápidos y componentes lentos. La substancia P imita al componente lento, con su liberación dependiente de la intensidad y frecuencia de la descarga, y los aminoácidos excitatorios son mediadores del componente rápido. El glutamato actúa sobre el receptor AMPA a 0.010 mseg., y sobre el receptor al N.M.D.A. a 0.100 mseg.; en cambio, la Neurokinina A y la substancia P se miden en segundos. La función de todo esto es la localización, duración e intensidad del estímulo. La substancia P se une preferencialmente al receptor NK - 1, la neurokinina - A lo hace al receptor NK - 2 y la neurokinina - B se une al receptor NK - 3.
Fisiología del receptor al N.M.D.A.:
Los aminoácidos - neurotransmisores controlarían la estabilidad y eficiencia de las sinapsis y proveen a las neuronas postsinápticas de elementos químicos para su maduración y supervivencia. Durante el desarrollo del neuroeje los receptores al N.M.D.A., mediante estímulos del glutamato y del aspartato, modularían la plasticidad neuronal, lo que derivaría en el mantenimiento de la actividad eléctrica necesaria para el aprendizaje y la evolución de la memoria. Cuando los receptores son activados se produce el ingreso brusco de cationes estimulándose fuertes impulsos eléctricos por un lado y sosteniéndose la despolarización por otro; estos dos procesos están involucrados en el mantenimiento de una actividad neuronal rítmica y en la modulación de la eficiencia y la plasticidad sináptica, lo que equivale a la capacidad de los aminoácidos de inducir cambios en la eficacia de las sinapsis, potenciando
acciones excitadoras aún cuando el estímulo inicial ya no se encuentre actuando.
La liberación de neurotransmisores de manera repetitiva y exagerada induce la producción de desórdenes neuroquímicos que llevan a alteraciones importantes en las sinapsis y en el metabolismo neuronal, lo que está íntimamente relacionado con la modulación del dolor, la protección cerebral durante la isquemia y el desarrollo de algunas enfermedades neuropsiquiátricas. Si tomamos en cuenta que durante el envejecimiento hay alteración de la actividad de los sistemas neurotransmisores centrales, así como se ven afectadas la transmisión por catecolaminas y disminuye la síntesis de GABA en varias regiones, con cambios muy importantes en los sistemas colinérgicos, también se ven trastornos en la actividad del glutamato el cual, a través del receptor al N.M.D.A. y mediante la potenciación de larga duración (LTP: Long term potentiation), está vinculado con el engrama de la memoria. Por ejemplo, en la Demencia Senil tipo Alzheimer se detecta una gran disminución de receptores al N.M.D.A.; hay una caída del 60% del Bmáx. en las capas corticales externas y en las regiones CA1 y CA2 del hipocampo, así como una disminución del 90% en el estrato piramidal. La gran pérdida de receptores al glutamato en estas zonas puede relacionarse con las deficiencias de aprendizaje y memoria características de esta enfermedad. Por último, si existe un exceso de glutamato habrá una hiperactividad de la corteza asociativa y en las neuronas piramidales del hipocampo que no podrán mantener niveles normales de hiperpolarización estimulándose la activación de canales voltaje - sensibles al N.M.D.A., lo que volverá a las células más sensibles aún a las influencias excitatorias, provocándose muerte celular. Recordemos, una neurona en reposo (no despolarizada) permanece bloqueada por niveles fisiológicos del ión Mg++ y, por ende, no participa en los mecanismos de dolor fisiológico.
Resumiendo, algunas funciones conocidas del receptor al N.M.D.A. son:
a). modulación del dolor,
b). protección cerebral,
c). algunas funciones cerebrales superiores como aprendizaje y memoria,
d). plasticidad visual,
e). participación en funciones motoras, y
f). relación con mecanismos de la epilepsia.
Fisiopatología del receptor al N.M.D.A.:
Como ya hemos estado comentando, las alteraciones de síntesis del receptor al N.M.D.A. tendrían relación con algunas enfermedades degenerativas del S.N.C., como la Demencia Senil de Alzheimer. Otro proceso importante es la citotoxicidad. El receptor al N.M.D.A. activado permite un aumento del Ca++ intracelular que estimula, directa o indirectamente, las proteínkinasas intracelulares, produciéndose destrucción de cadenas de aminoácidos, en su mayoría constituyentes de proteínas que intervienen en el transporte de energía, fundamentalmente en los procesos anaeróbicos. La proteínkinasa - C activada, ante una disminución crítica del oxígeno, afecta a la neurona con una menor tolerancia al descenso de oxígeno, dando lugar a una mayor vulnerabilidad al hipoflujo. La liberación difusa de glutamato, actuando sobre sus receptores al N.M.D.A. en el S.N.C., debido a trastornos microcirculatorios agudos o crónicos, provoca citotoxicidad y, posteriormente, muerte celular. La hipoxia - isquemia, el estado epiléptico y la hipoglucemia, la enfermedad de Parkinson, la intoxicación alcohólica y su resaca, la enfermedad de Alzheimer y los síndromes de dolor crónico son solo algunos de los importantes desórdenes neurológicos clínicos con un rol patogénico mayor a cargo de los aminoácidos que producen excitotoxicidad neuronal, llevando a la muerte celular. Para monitorear la actividad de las neuronas y correlacionar su actividad con el comportamiento del dolor, hay experimentos que demuestran que el proto-oncogen c-fos, el homólogo celular de un oncogen viral, es inducido en neuronas que están activas. La mejor correlación entre el comportamiento del dolor y la expresión de la proteína c-fos se encontró en la lámina V y en el cuerno ventral. La actividad en estas regiones es particularmente importante, y posiblemente necesaria, para la expresión del comportamiento doloroso.
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