lunes, 26 de octubre de 2009

Ketamina: su Mecanismo de Acción

La ketamina produce un estado mental peculiar en el que los pacientes no parecen estar dormidos ni anestesiados, sino más bien "desconectados" de su ambiente, situación que se denomina "disociación”.Los estudios electroencefalográficos (EEG) durante la anestesia con ketamina en el hombre y animales de experimentación, demuestran que el fármaco ejerce un efecto altamente selectivo. Los cambios en el EEG incluyen desincronización y actividad convulsiva. Se considera la desincronización del hipocampo de suficiente intensidad para alterar el nivel de conciencia e inducir anestesia, aunque la ketamina produce actividad epileptiforme en el EEG de las regiones límbicas y talámicas, no existe evidencia de que dicha actividad se produzca también en la corteza y, por lo tanto, no debería inducir ataques. Desafortunadamente el fármaco produce convulsiones ocasionalmente, sobre todo si la premedicación no es la correcta. Además, la ketamina está en la lista de estudio como posible método de prolongar la actividad convulsiva "curativa" en pacientes psiquiátricos que pasan por terapias de electroshock.

Para algunos investigadores, como Kayama y colaboradores, la pérdida de la conciencia en el paciente anestesiado con ketamina se debe a la actividad convulsiva registrada en el EEG que induce un estado similar al pequeño mal.

La ketamina es un potente analgésico a dosis subanestésicas. Su actividad analgésica en el sistema nervioso central (SNC) puede estar mediada por diferentes mecanismos que incluyen:

- Bloqueo de receptores N Metil D Aspartato (NMDA)

- Interacción con receptores opiáceos.

Los receptores NMDA se encuentran abundantemente distribuidos por todo el sistema nervioso central y están íntimamente relacionados con procesos fisiológicos como el aprendizaje y la memoria. El desarrollo neural, y las respuestas al dolor. La activación de dichos receptores se ha vinculado con la centralización de los estímulos nociceptivos periféricos.


El glutamato es un importante neurotransmisor involucrado en la transmisión de estímulos nociceptivos en el SNC. Los estudios farmacológicos en los cuales se aplica glutamato o un agonista de los receptores de glutamato resultan en una depolarización de las células ganglionares del asta dorsal, lo que determina que sus receptores están ubicados en dichos sitios.

Existen varios subtipos de los receptores de glutamato como el N Metil D Aspartato (NMDA), el ácido alfa amino 3 hidroxy 5 methylisoxazole 4 propionico (AMPA) y el ácido kainato (AK). La presencia de estos receptores a nivel periférico y sus posibles implicaciones terapéuticas están siendo investigadas actualmente.

El dolor crónico puede ser mantenido por un estado de sensibilización dentro del SNC que está mediado en parte por los aminoácidos excitatorios: glutamato y aspartato, cuando se unen a los receptores NMDA, estos receptores regulan, a través de un complejo mecanismo, la entrada de Ca++ a la célula, del entorno extracelular, lo que en último término se traduce en excitabilidad intracelular dependiente del Ca++ de los mensajeros segundo y tercero.

En condiciones normales, los receptores NMDA están bloqueados por el magnesio. Sin embargo, los aminoácidos excitatorios como el aspartato, glutamato y los pépticos neuromoduladores como la sustancia P, pueden removerlo de su sitio de unión, lo que permite la entrada de calcio en las neuronas de amplio rango del asta dorsal. El resultado final es una forma de sensibilización central a los estímulos nociceptivos periféricos que se manifiesta por alodinia e hiperalgesia.

La ketamina bloquea en forma no competitiva a los receptores NMDA. También se une al sitio de la fenciclidina, lo que aumenta el bloqueo del receptor NMDA. Además, reduce la liberación presináptica del glutamato.

La concentración de glutamato y aspartato en el asta dorsal del cordón espinal aumenta después de la inducción de artritis aguda en ratas y simios. Por otro lado, la administración de un antagonista de los receptores NMDA directamente al asta dorsal a través de microfibras bloquea las respuestas de hiperalgesia asociadas a la artritis. Estos experimentos demuestran que la hiperalgesia depende de la activación de los receptores de glutamato y aspartato a nivel central. También se ha constatado el aumento de glutamato en fibras nerviosas periféricas próximas a estas articulaciones. Sin embargo, el conocimiento de cómo está implicado el aminoácido excitatorio a nivel periférico es pobre.

Recientes investigaciones han descrito la posible existencia de receptores NMDA a nivel periférico.En un estudio practicado en ratas, la inyección de glutamato en un miembro delantero resultó en comportamiento compatible con alodinia e hiperalgesia, lo que plantea el cuestionamiento de si además de los receptores NMDA, otros tipos de receptores, como los AMPA y los AK, están involucrados en la transmisión nociceptiva periférica.

Concluyendo, está bien documentado que los aminoácidos excitatorios intervienen en la transmisión sináptica a nivel del cordón espinal. Además, estos aminoácidos y sus receptores, juegan un papel importante en la transmisión central de los impulsos nociceptivos y modulan las respuestas de alodinia e hiperpatía. La ketamina bloquea, en forma competitiva, a los receptores NMDA. No obstante, estos receptores están implicados en la centralización de dolores crónicos, no agudos, como sería un estímulo quirúrgico. Por lo tanto, el bloqueo de estos receptores no explica la analgesia inducida por la ketamina durante una cirugía.
Varios estudios han sugerido que el efecto analgésico de la ketamina se debe a la activación del sistema inhibitorio descendente monoaminérgico y que dicho sistema se activa, al parecer, a través de los receptores opiáceos.

Contrariamente a este concepto, algunos autores le atribuyen al bloqueo de los receptores NMDA como el mecanismo primario de la acción anestésica de la ketamina y sostienen que la afinidad de la ketamina por los receptores opiáceos es 10 veces menor que la del fármaco por los receptores NMDA.

La interacción de la ketamina con los receptores opiáceos es claramente compleja, pero proporciona una atractiva teoría de su efecto analgésico a nivel central.
En el pasado se había observado tolerancia cruzada entre los analgésicos opiáceos y la ketamina, lo que hacía suponer la existencia de un receptor común. Experimentos como los de Stella et al, reforzaban este concepto. En dicho estudio, 68 personas adultas premedicadas con naloxona (un antagonista de los receptores opiáceos) no perdieron la conciencia cuando se les administró ketamina.

Actualmente se sabe que la ketamina interactúa con los receptores opiáceos mu, delta y kappa.
Estudios in vitro han reportado que la ketamina racémica desplaza a la nalaxona de los receptores opiáceos en el cerebro de ratas. Además, el mismo experimento con ketamina R (-) y S (+) reveló que el isómero S (+) es dos veces más potente que el negativo, para este propósito.
Se ha sugerido que la ketamina puede antagonizar a los receptores mu y actuar como agonista de los receptores kappa. Se ha observado que la analgesia de la morfina, pero no de la ketamina, podía antagonizarse por una microinyección de nalaxona en la región gris periacuductal del cerebro de ratas, el cual contiene receptores mu, pero no contiene receptores kappa. Además, la microinyección de ketamina en esta región antagoniza los efectos de la morfina. Estas observaciones sugieren que el efecto analgésico de la ketamina no está mediado por receptores opiáceos mu en el SNC.

La activación de los receptores NMDA como respuesta a un estímulo doloroso puede reducir la sensibilidad a los analgésicos opioides. Estos receptores juegan un papel fundamental en el desarrollo de la tolerancia a dichos fármacos. Al parecer, para que la analgesia ocurra se necesita un equilibrio entre excitación e inhibición. Así una mayor cantidad de opioides es necesaria para controlar el dolor cuando los receptores NMDA están activados. Este descubrimiento ha permitido controlar dolores de origen neural refractarios a los opioides, sobre todo, respuestas dolorosas del tipo hiperalgésico, con los antagonistas de los receptores NMDA. Además, la tolerancia a un analgésico opioide se puede revertir agregando al tratamiento un antagonista de los receptores NMDA.

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