Propofol: farmacología

Desde la introducción a finales de los 80 de los alquilfenoles (Di-isopopilfenol) se han publicado miles de artículos relacionados a propofol, indicando su uso como hipnótico donde la memoria, el recuerdo y el despertar transoperatorio deben ser abolidos para ofrecer inducción y mantenimiento anestésico sin riesgo de secuelas psicológicas para el paciente. Tiene acción rápida igual que metohexital, tiopental y etomidato pero con mínimo efecto residual por su rápida tasa de aclaramiento plasmático, es soluble en lecitina, posee alta liposolubilidad debido a su gran volumen de distribución, por lo que cruza la barrera hematoencefálica. Actúa de manera inespecífica en membranas lipídicas y parcialmente en el sistema transmisor inhibitorio (GABAa) aumentando la conductancia del ion cloro y en concentraciones altas desensibiliza el receptor GABAa con supresión del sistema inhibitorio localizado en la membrana post-sináptica, a nivel de sistema límbico. En hipocampo tiene potente actividad depresora cortical. Durante su administración puede generar dolor en la vena periférica, movimientos espasmódicos, hipertonía, tremor, espasmos de masetero, hipo y bostezos. No produce tolerancia en exposiciones repetidas. Deprime la tasa metabólica cerebral y produce vasoconstricción cerebral, situación deseable en pacientes con presión intracraneal alta a causa de una reducción en volumen sanguíneo cerebral. Produce disminución de presión intracraneal manteniendo la presión de perfusión cerebral. Tiene efecto dosis dependiente en el flujo sanguíneo cortical pero no a nivel espinal ni en mesencéfalo, asociado con aumento en la resistencia cerebrovascular y mantenimiento de la autorregulación cerebral. En concentraciones mayores de 30 μg/ml ofrece condiciones adecuadas para monitoreo de potenciales evocados somatosensoriales. A la vez es un potente depresor de la ventilación. Wang (et al), demostró que la administración intracarotídea de propofol resulta en silencio electroencefalográfico en conejos y con menor repercusión hemodinámica a menor dosis que al administrarlo por vía intravenosa, sugiriendo que pudiera ser de utilidad cuando la perfusión cerebral se encuentre en riesgo. El propofol inhibe el flujo de calcio en músculo liso vascular, potencializa la vasodilatación inducida por ATP y potasio, inhibe los efectos endoteliales por sustancias vasodilatadoras (factor hiperpolarizante-derivado de endotelio, óxido nítrico, prostaciclinas). Inhibe la secreción de neuropéptidos por inhibición de canales de calcio. En cultivos de linfocitos ha demostrado proteger a las células inmunes de apoptosis. De acuerdo al perfil farmacocinético se considera que cuando existen pérdidas hemáticas importantes o se maneja técnica de hemodilución isovolémica la concentración plasmática de propofol en infusión disminuye linealmente con la disminución del hematócrito. La dosis es de 1 a 1.8 mg/kg. Tiempo de latencia 30 segundos. Después de la administración IV disminuye la concentración plasmática (Cp) por la distribución compartamental, su perfil está basado en un modelo tricompartamental teniendo fijación en proteínas mayor de 95%. 1ra fase distribución (T ½ dist. 2-4 minutos). 2da fase eliminación metabólica (T ½ el. = 30-60 minutos). 3ra fase redistribución lenta (T ½ redist. = 6-10 horas). Metabolismo por conjugación hepática en propofol-glucurónido. Excreción urinaria 87.7% y fecal 1.6%. Aclaramiento 30 ml/kg/min. En base a su tasa de aclaramiento se menciona la posibilidad de metabolismo extrahepático (sobrepasa el flujo sanguíneo hepático), cosa que se ha demostrado en trasplante renal en fase anhepática. El pulmón toma parte en la eliminación de propofol a 2-6 diisopropil-1-4 quinol. Posee propiedades ansiolíticas, antieméticas y antipruriginosas. La disminución de la frecuencia cardíaca no aumenta la tasa metabólica miocárdica y al parecer sin influir en la perfusión miocárdica, disminución de efecto inotrópico y precarga. Inhibe el flujo neural simpático asociado a reducciones significativas de tensión arterial, sin efecto en la conducción A-V o vías accesorias (Sx. Wolf-Parkinson-White). No altera la relajación isovolumétrica y la compliace diastólica. Al parecer no modifica la fracción de eyección. No hay efecto cardiodepresor en relación al flujo del calcio intracelular en retículo sarcoplásmico. Produce disminución de presión arterial media y en presión pulmonar sin reducción significativa del gasto cardíaco sin modificar la perfusión. El aumento discreto en cortocircuito pulmonar (Qs/Qt) no produce cambios significativos en el intercambio de gas pulmonar (PaO2/FiO2). En infusiones prolongadas puede existir un pequeño aumento en la fracción de eyección ventricular que puede asociarse a reducción progresiva en presiones pulmonares. No se asocia con hipertermia maligna en personas susceptibles. Las presiones sistólica y diastólica disminuyen recuperándose rápido de la acción depresora central y disminución de la impedancia arterial. Hay disminución de la resistencia sistémica sin taquicardia por efecto barorreflejo. Produce hipnosis rápida y reversible con disminución dosis-dependiente de la tasa metabólica cerebral global para el O2 (CMRO2) hasta que el EEG se haga isoeléctrico. Midiendo el consumo metabólico de glucosa (CMRgluc) se aprecia que todas las regiones cerebrales son susceptibles de depresión siendo en prosencéfalo los sitios de mayor sensibilidad. Sólo regiones como las relacionadas al sistema auditivo vestibular no tuvieron efecto depresor. Induce apnea pasajera, flebitis 0.6%, trombosis 0.2%, liberación de histamina, no interfiere con síntesis de cortisol y no interactúa con relajantes neuromusculares. En recuperación puede presentarse cefalea, náusea y vómito en muy bajo porcentaje. En corteza adrenal la esteroidogénesis se inhibe más con el etomidato que con propofol. Hay reducción en la actividad eléctrica medida con electromiografía. Conti reporta 2 pacientes con broncoespasmo seguido apropofol (se sugiere un efecto directo en músculo liso bronquial similar al efecto en músculo liso vascular). Se ha reportado decoloración verde en cabello y orina así como decoloración verde en hígado. Parece estar asociado al metabolismo de propofol en un cromóforo fenólico verde y puede asociarse a lipiduria. Los radicales libres en paciente sano están controlados por sustancias que actúan con tejido y plasma como barredores de éstos para convertirlos en no oxidantes. El paciente enfermo puede tener incremento en esta situación y nuevas fuentes de producción de oxidantes con lo que las defensas antioxidantes pueden disminuir. Éstos atacan biomoléculas, membrana lipídica, proteínas y DNA. Produciendo peroxidación lipídica consistente en oxidación de la membrana fosfolipídica, desnaturalización proteica con pérdida de la actividad enzimática y muerte celular por daño genético con el consecuente daño tisular y trastorno orgánico. El diisopropilfenol tiene estructura similar a hidroxitoluenobutilado, antioxidante de la industria alimenticia ya que barre radicales superóxido y superoxinitrito con producción de un radical fenóxido estable no reactivo. El propofol protege a los eritrocitos humanos y hepatocitos en ratas de los oxidantes in vitro a concentraciones similares a las obtenidas en anestesia clínica. Al ser liposuble tiene mayores concentraciones en membranas lipídicas. El incremento en niveles plasmáticos de antioxidantes con efectos en la señal de transducción celular o alteración de epítopes inmunogénicos en órganos trasplantados. Disminuye los niveles de glutatión, siendo benéfico en pacientes que tienen patologías donde los radicales libres tienen un papel importante. Inhibe el daño celular oxidativo en plaquetas de pacientes quirúrgicos por lo que aumenta la defensa antioxidante de glutatión que pudiera aplicarse para protección de tejidos con daño isquémico. Se ha comparado con alfatocoferol en relación a la inhibición de la peroxidación lipídica por estrés oxidativo en microsomas hepáticos de rata. El ácido glutámico inhibe la actividad glutamatérgica e interfiere con la entrada de calcio. Efectivo en pacientes con artritis o artrosis a dosis 100- 1,000 veces mayores que las usadas en anestesia. Su uso es benéfico en patologías asociadas a reacciones de radicales libres. Sin embargo, hay quien considera que para este efecto se requiere mayor concentración y que su actividad es limitada. Se considera de importancia el efecto antiemético al parecer por la vía de transmisión antidopaminérgica sobre receptor dopamina D2. Al actuar en núcleo vagal de corteza olfatoria puede producir disminución de aminoácidos excitatorios (glutamina y aspartato), así como disminución de la concentración de serotonina en área postrema por mecanismo GABAa. Durante la inducción, mantenimiento y recuperación la frecuencia de náusea y vómito es poca, incluso a dosis subhipnóticas, siendo también una opción en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica. También se asocia un efecto antipruriginoso después de la administración de morfina y/o de opioides intratecales, incluso se ha comparado con naloxona y ambos fueron igual de eficaces en reducir el prurito. Se ha empleado para manejo de estado epiléptico, mioclonía generalizada y delirium tremens, ya que parece que se modifica el patrón EEG de pacientes en estas patologías de manera positiva. Se han reportado propiedades antieméticas y algún reporte de euforia (sensación de bienestar) y potencial de abuso de sustancias. Existen similitudes entre sueño y anestesia que han sugerido que el estado de anestesia puede revertir efectos de deprivación de sueño siendo este el caso de propofol.

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