Es conocida la analgesia opiode-dependiente de la electroacupuntura (EA) con una baja frecuencia de estimulación, así como la inhibición de la expresión de la proteína Fos en el cuerno dorsal espinal (CDE), esta proteína es el producto del gen c-fos, considerado uno de los genes de expresión temprana candidatos para acoplar la excitación neuronal a las modificaciones adaptativas a largo plazo de la transcripción (2,3). La expresión de proteína Fos se utiliza como marcador del incremento de la actividad neuronal en respuesta a la inflamación y a los estímulos nociceptivos.
En este estudio se abolió el dolor con anestesia general y se creó un modelo para estudiar los efectos de la EA sobre la inflamación (2), los resultados demuestran inequívocamente que la inhibición causada por la EA de baja frecuencia sobre el edema inducido por carragenina (CA) y sobre la expresión de proteína Fos no dependen del sistema opiode al estar bloqueado por un antagonista no selectivo como la naloxona (4), que tampoco impidió la inhibición de la actividad neuronal Fos inmunorreactiva (Fos-IR) en láminas superficiales del cuerno dorsal, observada a las cuatro horas que siguieron a la inyección ipsilateral de CA. El incremento en la actividad neuronal que sigue a la injuria o sensibilización central es responsable de la hiperalgesia y la inflamación neurogénica. Se reporta una correlación positiva entre la cuantía del edema y el número de neuronas Fos-IR en el cuerno dorsal (3), hecho que sostiene la existencia de una asociación estrecha entre la severidad de la inflamación periférica y la extensión de la activación neuronal; la interrogante sería si la inhibición de proteína Fos por la EA es secundaria a la reducción del edema o viceversa. Estudios electrofisiológicos, previos demostraron que la inhibición central directa opiode-dependiente de la transmisión nociceptiva por EA o por Neuroestimulación Eléctrica Transcutánea (TENS) en cuerno posterior, es supresora de c fos (2,3,5); en el presente estudio la misma se encuentra bloqueada, por lo que la posibilidad de que el efecto inhibidor sobre la expresión de proteína Fos, al menos en parte, sea secundario a la inhibición de la inflamación periférica, es de considerar.
La actividad del sistema opiode es un fenómeno bien documentado durante la acupuntura (3,4,6,7), pues sus efectos son atenuados por la administración sistémica y la microinyección intracerebral de antagonistas, también se ha encontrado un incremento de opiodes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de humanos que sigue a su aplicación. La localización adyacente de neuronas contenedoras de Fos y neuronas betaendorfínicas positivas en el lóbulo anterior de la hipófisis, también sugiere que esta es activada por la acupuntura para incrementar la liberación de opiodes; sin embargo se ha observado que los efectos de la acupuntura sobre pacientes con dolor crónico son resistentes a la naloxona; al parecer los opiodes solo contribuyen al efecto pasajero de la acupuntura, mientras que el control que esta ejerce sobre muchos dolores clínicos complejos es no opiode dependiente (2). La observación que hacen los autores sobre la falta de efectividad de la EA aplicada después de establecida la inflamación, y su importante actividad antiinflamatoria al aplicarla 45 minutos antes de la administración intraplantar (i.pl.) de CA; perfiló un importante efecto profiláctico de relevancia clínica, que limitaría su utilización terapéutica. Existen reportes interesantes de la inefectividad del TENS, que posee algunos mecanismos similares a la EA, para reducir la inflamación articular inducida por CA y Kaolín (8), así como la nota clínica interesante sobre la utilización con mayor frecuencia de la EA en el período preoperatorio para tratar el dolor, la náuseas y vómitos del postoperatorio que en el postoperatorio mismo (9).
Algunas características del modelo de edema plantar inducido por CA lo catalogan como excelente para la evaluación de drogas antiinflamatorias (10). Es un procedimiento de tamizaje, pues se suceden una serie de complejas reacciones que involucran a múltiples mediadores, entre ellos: histamina, serotonina, metabolitos del ácido araquidónico vía ciclooxigenasa (COX), citocinas, neuropéptidos. y además la producción de especies reactivas de oxígeno está bien establecida (11-13). Durante los primeros 60 minutos después de la inyección de CA, se inicia la fase no fagocítica, caracterizada por injuria citoplasmática de mastocitos y su degranulación, lesión citoplasmática y de organelos de las células endoteliales de los vasos sanguíneos, así como expresión de interleucina 1 (IL-1) que atrae fagocitos al sitio de irritación (10). Un elemento clave en esta fase temprana es el incremento de sustancia P (SP). Posteriormente y secundaria a la fase anterior comienza la fase fagocítica. Más específicamente según el mediador predominante, se describen cuatro fases: una fase inicial en la que se liberan histamina y serotonina, una segunda fase mediada por cininas, una tercera fase (alrededor de las cinco horas) en la cual la liberación prostaglandinas (PGs) es predominante y una cuarta fase vinculada con infiltración local de neutrófilos y activación de ellos (12-17). El hallazgo de que el pre-tratamiento con EA inhiba el edema, es sugestivo de que pueda inhibir algunas de estas reacciones de la fase no fagocítica como la degranulación de los mastocitos, la expresión de IL-1 y el incremento de SP (14,18,19). Existen reportes de disminución de SP en la periferia, CDE, núcleo trigeminal, así como la reducción de IL-Iß en tejido sinovial y células del Bazo (15) en modelos de artritis en los que se aplicó la EA.
Estudio paramétrico de la electroacupuntura en un modelo de hiperalgesia y expresión de proteína Fos espinal en ratas.
La relevancia de este experimento radica en la aplicación de un método electroacupuntural con el animal conciente, no restringido, sin anular el fenómeno doloroso para determinar el efecto antihiperalgésico y estudiar los parámetros ideales de estimulación (frecuencia de pulso, intensidad de corriente, duración del tratamiento, onda de pulso) en condiciones patológicas. Se realizó en un modelo de dolor inflamatorio persistente, inducido por adyuvante completo de Freund (CFA) unilateralmente en la pata trasera (20), condiciones que mimetizan el dolor crónico. Este estudio irrumpe dialécticamente sobre muchos criterios pre-establecidos en la neurobiología de la analgesia electroacupuntural, pues la mayoría de los experimentos anteriores que informaron sobre la parámetro-dependencia de esta, se realizaron en animales sanos, que no expresaban la sensibilización de los nociceptores periféricos y la hiperexcitabilidad del sistema nervioso central, responsables de la hiperalgesia y alodinea que observamos en nuestros pacientes. También los estudios se llevaron a cabo en animales restringidos e influenciados por la analgesia inducida por el estrés (SIA, por sus siglas en inglés) (21,22) o sedados, en condiciones que pudieron soportar intensidades de estímulo muy superiores a las que puede tolerar un animal conciente y estas terapias se realizan en el humano conciente. Evidentemente con este nuevo método, al extrapolar los resultados obtenidos en animales, a humanos con dolor patológico, de alta incidencia en nuestras clínicas (23), estaremos más cerca de la verdad.
Los autores probaron mediante la latencia de retirada de la pata (PWL, por sus siglas en inglés) ante una fuente de calor, que el efecto antihiperalgésico de la EA fue óptimo a 10 Hz/3 mA/0.1 ms/20 min por un período de observación de 7 días. Con esta frecuencia fue mucho más efectiva la acción inhibitoria a largo plazo, mientras que a 100 Hz es muy potente pero de corta duración; lo que es consistente con estudios en animales no injuriados en los que altas frecuencias (50-200 Hz) inducen una corta analgesia, mientras que bajas frecuencias (2-4 Hz) inducen analgesia prolongada. No obstante es de notar que la mayor extensión de la analgesia, en estos casos, no alcanzó una hora (24). La baja frecuencia típica de 2 Hz demostrada por otros investigadores en animales no injuriados, en este estudio no tuvo efecto antihiperalgésico, esta discrepancia puede explicarse por la utilización de un rango de intensidades entre 2-3 mA, máximo tolerado por el animal conciente injuriado con incremento de su sensibilidad dolorosa, que también explica mayor sensibilidad a la EA, mientras que otros autores trabajaron con intensidades muy altas de 20-30 mA, en animales no injuriados, restringidos y a veces anestesiados. También por el tipo de prueba aplicada, en este caso la PWL y en los anteriores la de retirada de la cola (TFL, por sus siglas en inglés). Algunos autores (25) describen la inefectividad de la PWL, para mostrar las variaciones del umbral nociceptivo ante una frecuencia de estímulo de 2-4 Hz, sucede lo contrario con el TFL, por la participación de varios circuitos neuronales que modulan de manera diferente en condiciones de baja frecuencia de EA.
Las discordancias entre la duración del efecto analgésico en este modelo de dolor inflamatorio, con respecto a animales no injuriados, sugieren que la EA puede activar el sistema nervioso central (SNC) o el sistema neuroendocrino de formas diferentes según las condiciones patológicas o de salud del animal. Este hecho es consistente con reportes sobre los efectos analgésicos de los agonistas mu (pi) y delta (6) opiodes, que son potenciados durante la inflamación persistente (26). La EA pudiera activar más extensamente al sistema inhibitorio endógeno y al eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en modelos inflamatorios, que en animales no injuriados, esto explicaría los efectos terapéuticos prolongados de la acupuntura por días y meses (20). Los autores consideran que la antihiperalgesia inducida por baja y alta frecuencia de EA es mediada por el sistema espinal y supraespinal de opiodes, que puede inhibir la actividad de neuronas nociceptivas a través del incremento de opiodes espinales (2,4,6,24); también por la reducción de SP (2,18). Está bien establecido que la EA a baja frecuencia induce incremento de endorfinas y hormona adenocorticotrópica (ACTH) desde la hipófisis, aumento del nivel de glucocorticoides plasmáticos, los cuales suprimen la inflamación al deprimir la producción de mediadores pro-inflamatorios (citocinas) periféricamente en el sitio injuriado, lo que pudiera evitar la sensibilización de nociceptores (5,6,7).
En cuanto a la expresión de proteína Fos (20) describen una correlación paramétrica con los estudios funcionales, pues ambas frecuencias 10 Hz y 100 Hz, suprimen significativamente la expresión de esta en la mitad medial de las láminas I-II del cuerno posterior, a donde llegan las aferentes primarias nociceptivas desde sus terminaciones en la pata trasera. Además causan incremento de la expresión de esta proteína en láminas más profundas como la III-IV, donde las fibras gruesas mielinizadas Aoc y Aß terminan, lo que confirma que la EA inhibe y activa selectivamente subpoblaciones neuronales en el CDE (2,3,5,20). Esto sugiere que la EA pudiera activar estas fibras y su efecto antihiperalgésico dependería de la activación preponderante de las fibras gruesas mielinizadas sobre las finas no mielinizadas. Consecuentemente, los autores plantean la hipótesis de que la EA activaría neuronas espinales que transmitirían la señal acupuntural al cerebro y también estimularía al sistema inhibitorio endógeno, el cual pudiera inhibir la hiperalgesia y la expresión de proteína Fos en la parte medial de la Láminas I-II del cordón espinal (20). Ellos observaron además, que la EA aplicada durante 30 minutos, no tiene efecto sobre la expresión de Fos en la parte medial de las láminas superficiales, pero induce su expresión en la mitad lateral de estas láminas y en todas las regiones de las láminas III-IV, VII-IX y X. Otras investigaciones han establecido que ambos sistemas descendentes, el inhibidor y el facilitador, modulan la transmisión de los impulsos nociceptivos a nivel espinal (5-7,19,21,25). Los autores sugieren que el estímulo prolongado pudiera activar el sistema facilitador descendente atenuando la inhibición del dolor en este modelo de dolor inflamatorio (20).
Estudio paramétrico de la electroacupuntura en un modelo de hiperalgesia y expresión de proteína Fos espinal en ratas.
La relevancia de este experimento radica en la aplicación de un método electroacupuntural con el animal conciente, no restringido, sin anular el fenómeno doloroso para determinar el efecto antihiperalgésico y estudiar los parámetros ideales de estimulación (frecuencia de pulso, intensidad de corriente, duración del tratamiento, onda de pulso) en condiciones patológicas. Se realizó en un modelo de dolor inflamatorio persistente, inducido por adyuvante completo de Freund (CFA) unilateralmente en la pata trasera (20), condiciones que mimetizan el dolor crónico. Este estudio irrumpe dialécticamente sobre muchos criterios pre-establecidos en la neurobiología de la analgesia electroacupuntural, pues la mayoría de los experimentos anteriores que informaron sobre la parámetro-dependencia de esta, se realizaron en animales sanos, que no expresaban la sensibilización de los nociceptores periféricos y la hiperexcitabilidad del sistema nervioso central, responsables de la hiperalgesia y alodinea que observamos en nuestros pacientes. También los estudios se llevaron a cabo en animales restringidos e influenciados por la analgesia inducida por el estrés (SIA, por sus siglas en inglés) (21,22) o sedados, en condiciones que pudieron soportar intensidades de estímulo muy superiores a las que puede tolerar un animal conciente y estas terapias se realizan en el humano conciente. Evidentemente con este nuevo método, al extrapolar los resultados obtenidos en animales, a humanos con dolor patológico, de alta incidencia en nuestras clínicas (23), estaremos más cerca de la verdad.
Los autores probaron mediante la latencia de retirada de la pata (PWL, por sus siglas en inglés) ante una fuente de calor, que el efecto antihiperalgésico de la EA fue óptimo a 10 Hz/3 mA/0.1 ms/20 min por un período de observación de 7 días. Con esta frecuencia fue mucho más efectiva la acción inhibitoria a largo plazo, mientras que a 100 Hz es muy potente pero de corta duración; lo que es consistente con estudios en animales no injuriados en los que altas frecuencias (50-200 Hz) inducen una corta analgesia, mientras que bajas frecuencias (2-4 Hz) inducen analgesia prolongada. No obstante es de notar que la mayor extensión de la analgesia, en estos casos, no alcanzó una hora (24). La baja frecuencia típica de 2 Hz demostrada por otros investigadores en animales no injuriados, en este estudio no tuvo efecto antihiperalgésico, esta discrepancia puede explicarse por la utilización de un rango de intensidades entre 2-3 mA, máximo tolerado por el animal conciente injuriado con incremento de su sensibilidad dolorosa, que también explica mayor sensibilidad a la EA, mientras que otros autores trabajaron con intensidades muy altas de 20-30 mA, en animales no injuriados, restringidos y a veces anestesiados. También por el tipo de prueba aplicada, en este caso la PWL y en los anteriores la de retirada de la cola (TFL, por sus siglas en inglés). Algunos autores (25) describen la inefectividad de la PWL, para mostrar las variaciones del umbral nociceptivo ante una frecuencia de estímulo de 2-4 Hz, sucede lo contrario con el TFL, por la participación de varios circuitos neuronales que modulan de manera diferente en condiciones de baja frecuencia de EA.
Las discordancias entre la duración del efecto analgésico en este modelo de dolor inflamatorio, con respecto a animales no injuriados, sugieren que la EA puede activar el sistema nervioso central (SNC) o el sistema neuroendocrino de formas diferentes según las condiciones patológicas o de salud del animal. Este hecho es consistente con reportes sobre los efectos analgésicos de los agonistas mu (pi) y delta (6) opiodes, que son potenciados durante la inflamación persistente (26). La EA pudiera activar más extensamente al sistema inhibitorio endógeno y al eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en modelos inflamatorios, que en animales no injuriados, esto explicaría los efectos terapéuticos prolongados de la acupuntura por días y meses (20). Los autores consideran que la antihiperalgesia inducida por baja y alta frecuencia de EA es mediada por el sistema espinal y supraespinal de opiodes, que puede inhibir la actividad de neuronas nociceptivas a través del incremento de opiodes espinales (2,4,6,24); también por la reducción de SP (2,18). Está bien establecido que la EA a baja frecuencia induce incremento de endorfinas y hormona adenocorticotrópica (ACTH) desde la hipófisis, aumento del nivel de glucocorticoides plasmáticos, los cuales suprimen la inflamación al deprimir la producción de mediadores pro-inflamatorios (citocinas) periféricamente en el sitio injuriado, lo que pudiera evitar la sensibilización de nociceptores (5,6,7).
En cuanto a la expresión de proteína Fos (20) describen una correlación paramétrica con los estudios funcionales, pues ambas frecuencias 10 Hz y 100 Hz, suprimen significativamente la expresión de esta en la mitad medial de las láminas I-II del cuerno posterior, a donde llegan las aferentes primarias nociceptivas desde sus terminaciones en la pata trasera. Además causan incremento de la expresión de esta proteína en láminas más profundas como la III-IV, donde las fibras gruesas mielinizadas Aoc y Aß terminan, lo que confirma que la EA inhibe y activa selectivamente subpoblaciones neuronales en el CDE (2,3,5,20). Esto sugiere que la EA pudiera activar estas fibras y su efecto antihiperalgésico dependería de la activación preponderante de las fibras gruesas mielinizadas sobre las finas no mielinizadas. Consecuentemente, los autores plantean la hipótesis de que la EA activaría neuronas espinales que transmitirían la señal acupuntural al cerebro y también estimularía al sistema inhibitorio endógeno, el cual pudiera inhibir la hiperalgesia y la expresión de proteína Fos en la parte medial de la Láminas I-II del cordón espinal (20). Ellos observaron además, que la EA aplicada durante 30 minutos, no tiene efecto sobre la expresión de Fos en la parte medial de las láminas superficiales, pero induce su expresión en la mitad lateral de estas láminas y en todas las regiones de las láminas III-IV, VII-IX y X. Otras investigaciones han establecido que ambos sistemas descendentes, el inhibidor y el facilitador, modulan la transmisión de los impulsos nociceptivos a nivel espinal (5-7,19,21,25). Los autores sugieren que el estímulo prolongado pudiera activar el sistema facilitador descendente atenuando la inhibición del dolor en este modelo de dolor inflamatorio (20)
Sinergismo de la electroacupuntura con los antagonistas de receptores excitatorios para inhibir la hiperalgesia inducida por carragenina y la expresión de proteína Fos espinal.
Los autores basaron sus estudios en hallazgos previos, que favorecían la importancia de los receptores de aminoácidos (aa) excitatorios como blancos para el tratamiento del dolor. Entre ellos, la inhibición de la respuesta bifásica inducida por formalina tras la administración de antagonistas NMDA y la supresión de la variabilidad de respuestas nociceptivas ante la injuria nerviosa y la inflamación periférica, causada por estos (41,42). En contraste el uso de antagonistas de receptores ácido2-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico (AMPA) y kainato (KA) tenían resultados conflictivos (43), por lo que se propusieron estudiar comparativamente los efectos del antagonista NMDA (AP5) y el antagonista AMPA/KA (DNQX) en la hiperalgesia térmica inducida por CA y su repercusión en la expresión de Fos espinal en ratas (41). También determinaron un posible sinergismo en los efectos antinociceptivos de la EA con ambos antagonistas a dosis subanalgésicas. Ellos demostraron una potente reducción de la producción de las concentraciones de glutamato y aspartato en el CDE, tras el estímulo electroacupuntural a 2Hz, y pudieron establecer una relación entre la analgesia electroacupuntural y los receptores de aa excitatorios (41-43).
El AP5 suprimió de manera dosis dependiente la hiperalgesia térmica inducida por CA a dosis que no interferían las funciones motoras, también redujo de manera significativa la expresión de Fos en las láminas I-II y V-VI. Con el DNQX se logró el mismo resultado pero a dosis muy superiores. Desde 1992, otros estudiosos del tema propusieron una diferenciación funcional entre estos receptores en el procesamiento nociceptivo espinal (43).
En cuanto a la combinación con la EA, se observó un potente sinergismo al inhibir la hiperalgesia inducida por CA y la expresión de Fos espinal. Al parecer la EA responde a varios mecanismos biológicos, como el incremento de diferentes neuropéptidos en el SNC. Se ha reportado que el efecto analgésico de la EA en la rata es equivalente a una baja dosis de morfina de 3mg/kg (41). Hoy existen importantes evidencias a favor de que los aa excitatorios ejercen sus efectos farmacológicos por interacción con el sistema opiode, especialmente en la regulación de la nocicepción (41,42). El pre-tratamiento con antagonistas NMDA y AMPA/KA potencializa y prolonga la analgesia inducida por opiodes (42,43), también un antagonista del sitio de glicina, el 7-chlorokynurenato, incrementa el efecto de la morfina sobre la respuesta repetitiva a la estimulación de la fibras C en el cuerno posterior.
La máxima disminución de aa excitatorios se observó a los 30 minutos después de iniciada la EA, los valores se restablecieron al nivel basal a los 60 minutos después de cesar el estímulo y la preadministración de naloxona bloqueó completamente el efecto (41).
La combinación de la EA y los antagonistas actúa sobre los receptores presinápticos de opiodes y los postsinápticos de aa excitatorios. La actividad de los opiodes presinápticamente sobre las terminales de fibras C, reduce la liberación del neurotransmisor excitador y puede producir un sinergismo con la inhibición del antagonista sobre el receptor NMDA. Aunque el incremento en la producción de opiodes producida por al EA puede no ser alta en la médula espinal, también la activación de las vías centrales descendentes inhibitorias y la actividad de receptores opiodes supraespinales inducida por esta, puede contribuir al efecto sinérgico (44,45).
La relevancia clínica de la utilización de combinaciones de bajas dosis de antagonistas, muy neurotóxicos a dosis superiores, con la EA que solo induce una analgesia moderada, radica en su efectividad y en la reducción de los efectos indeseables (41). Una limitación de este estudio pudiera ser la restricción del animal durante el tiempo de estimulación que genera SIA (21,22). También las dificultades con un grupo control para la EA, totalmente carente de efectos analgésicos, en este caso se utilizó una forma de acupuntura simulada no invasiva, pero el acápite del grupo control constituye un conflicto para todas estas investigaciones (2,5,6,19-21,24,27,41).
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