Nuevas moléculas relacionadas con la nocicepción

La plasticidad neuronal, una característica esencial del sistema nervioso, es una “palabra murmurada” en la actual investigación del dolor. Las fluctuaciones en la expresión de los genes que reflejan cambios en las demandas funcionales sobre las neuronas individuales son un hecho cotidiano. En presencia de una inflamación periférica permanente, por ejemplo, la activación prolongada de las fibras C altera la pauta de transcripción génica en las células del ganglio de la raíz dorsal (GRD) y las neuronas del asta dorsal. Cuando se produce una lesión de los nervios periféricos, los cambios en la excitabilidad de las neuronas y los niveles de mRNA en las neuronas sensoriales crean las condiciones idóneas para que aparezca dolor crónico. Recientemente se han descubierto algunos mecanismos que contribuyen al aumento de la excitabilidad en el GRD.

Un ejemplo sorprendente es el de la capsaicina o receptor 1 vanilloide (VR1) que ha sido clonado y caracterizado (4). Curiosamente, los protones, cuya concentración aumenta en un entorno ácido (lo que ya se sabía que aumenta el efecto nocivo de la capsaicina), parecen ser ligandos endógenos de VR1 (5). Las marcadas similitudes funcionales entre la activación de VRl inducida por capsaicina y la inducida por calor indican que VR1 es el transductor fisiológico de los estímulos dolorosos producidos por el calor.

Las marcadas similitudes funcionales entre la activación de VR1 inducida por capsaicina y la inducida por calor indican que VR1 es el transductor fisiológico de los estímulos dolorosos producidos por el calor.

Recientemente se han descubierto unos canales sensibles a los protones, una familia de canales iónicos que se activan al aumentar la acidez del entorno (disminución del pH) (6,7). Estas proteínas, llamadas canales iónicos sensibles al ácido o ASICs, pueden dividirse en cinco subtipos, cada uno de ellos con unas características diferentes en términos de cinética de activación, dependencia del pH y especificidad tisular. Cuatro de esos subtipos se expresan en neuronas sensoriales de pequeño diámetro, convirtiéndoles en candidatos mediadores de la hiperalgesia en los tejidos inflamados y mal regados que se vuelven acidóticos.

Entre otras proteínas de los canales iónicos que se han clonado recientemente, el canal de sodio (Na+) resistente a tetrodotoxina (TTX) ha atraído la mayor atención por su localización en el sistema nervioso y su expresión únicamente después de alguna lesión neurológica (8,9). Este tipo de canal se encuentra principalmente en neuronas aferentes primarias desmielinizadas de pequeño diámetro. Los experimentos electrofisiológicos e inmunohistoquímicos realizados en ratones “bloqueados” (10) han sugerido que un canal Na+ resistente a TTX (llamado PN3 o específico de neuronas sensoriales, SNS), podría desempeñar un papel fundamental en los estados de dolor persistente, como dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico.

Otra proteína de los canales iónicos que está implicada en la nocicepción es el receptor de la adenosinatrifosfato (ATP). Se sabe que el AT P d e s p o l a r i z a las neuronas sensoriales, y la liberación de AT P p o r parte del tejido dañado puede aumentar la activación de los nociceptores (11). Entre los diferentes miembros que componen la subfamilia de receptores del AT P llamada P2X se ha clonado y caracterizado el receptor P2X3 y se ha demostrado mediante hibridación in situ que se localiza en neuronas nociceptivas de pequeño tamaño. Considerando la localización anatómica de este canal y el efecto algésico del AT P, se ha sugerido que el canal P2X3 podría mediar la activación provocada por el AT P de pequeñas neuronas nociceptivas (l2).

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