Receptores opioides

En 1973, tres grupos de investigación trabajando en forma separada con analgésicos opioides agonistas y antagonistas radiomarcados identifican .la familia. de los receptores opioides en el sistema nervioso central y perif érico de animales y en el hombre. 13,14 Los receptores opioides resultan ser los sitios específicos con los cuales interactúan los agonistas opioides endógenos y exógenos y sus antagonistas para exhibir sus acciones y efectos clínicos (ver adelante relación estructura-actividad). Existen datos convincentes que demuestran que el SNC tiene cuando menos tres clases principales de receptores de opioides, designados mu, kappa y delta, también se cuenta con fuerte evidencia que indica la presencia de varios subtipos de receptores de cada clase. 5,13,14 Los estudios de fijación en receptores demuestran perfiles de selectividad diferentes para cada clase, en tanto que los estudios funcionales han establecido sus perfiles farmacológicos. Además, los estudios autorradiogr áficos han demostrado distribuciones únicas para cada clase de receptor dentro del encéfalo y la médula espinal. En el pasado, la designación de un receptor opioide único se basó en estudios con la naloxona, que es un antagonista de todos los subtipos de receptores de opioides.

RECEPTORES MU
La mayor parte de los opioides utilizados en clínica son relativamente selectivos por los receptores mu, lo que refleja su similitud con la molécula de morfina. Sin embargo, es importante señalar que los fármacos que son relativamente selectivos en dosis estándar interactúan con subtipos adicionales de receptores cuando se administran en dosis suficientemente altas, lo que sugiere posibles cambios en su perfil farmacológico.14,15 Algunos fármacos, en particular los agonistas y los antagonistas mixtos interactúan con más de una clase de receptor en las dosis clínicas habituales. Son de interés particular las acciones de estos fármacos, puesto que pueden actuar como agonistas en un receptor y antagonistas en otro. Los receptores mu se definieron al principio por su afinidad con la morfina. No se han establecido otros ligandos endógenos para este receptor, pero varios de los péptidos opioides interactúan con los receptores mu. La beta-endorfina tiene gran afinidad con los receptores mu, que también poseen gran afinidad por las encefalinas. Del mismo modo, la dinorfina A se fija con gran avidez a los receptores mu, pero no tanto como a los receptores kappa. Diversos grupos de investigación han identificado morfina endógena en el encéfalo, lo que plantea la posibilidad de que pueda ser el ligando natural de este sitio. Aunque se han desarrollado agonistas muy selectivos para los receptores mu, los antagonistas han sido de máxima utilidad para definir los efectos farmacológicos de los receptores mu. La morfina y otros agonistas de los opioides del tipo de la morfina producen analgesia primordialmente por interacción con los receptores mu de los opioides. Otras consecuencias de la activaci ón de los receptores mu, incluyen depresión respiratoria, miosis, reducción de la motilidad gastrointestinal y sensación de bienestar y placer (euforia). Con el empleo de antagonistas altamente selectivos para los receptores mu, se ha demostrado la presencia en el SNC de más de un subtipo de receptores mu. La beta-funaltrexamina bloquea con carácter irreversible a los receptores mu2 (a nivel raquídeo), en tanto que la naloxonazina antagoniza de manera selectiva a un subtipo de receptor mu, denominado mu1 (localizado a nivel suprarraquídeo). Con el empleo de estos antagonistas, los investigadores han establecido en modelos animales, que la morfina puede desencadenar analgesia a nivel raquídeo, acción mediada por los receptores mu2, o bien a nivel suprarraquídeo a través de los receptores mu1. Sin embargo, cuando se administra morfina por vía parenteral actúa de manera relevante en los receptores suprarraquídeos mu1. Tanto la depresión respiratoria como el estreñimiento por inhibición del tránsito gastrointestinal, son efectos indeseables de la morfina y algunos fármacos morfinomiméticos que se consideran son mediadas a través de los receptores mu2.

RECEPTORES KAPPA
Los receptores kappa producen analgesia a nivel raquídeo, y la dinorfina A es el ligando endógeno más selectivo del receptor kappa. Sin embargo, se han propuesto varios subtipos del receptor kappa mediante estudios de fijación con agonistas y antagonistas en animales de experimentación.14 El compuesto U50,488H es un agonista que marca de manera selectiva al subtipo de receptor kappa 1, en tanto que la nor-binaltorfimidina resulta ser el antagonista específico de éste receptor. La administración raquídea de U50,488H produce analgesia en modelos animales. La dinorfina A es el ligando endógeno para el receptor kappa 1. Por otro lado, mediante estudios de fijación se propuso al subtipo de receptores kappa 2, pero aún no han podido dilucidarse sus propiedades farmacológicas. También mediante estudios de fijación se ha identificado el subtipo de los receptores kappa 3, y se han establecido con cierta claridad sus propiedades farmacológicas. A diferencia de los receptores kappa 1, que producen analgesia a nivel raquídeo, los receptores kappa 3 suprimen el dolor por medio de mecanismos suprarraquídeos. Los receptores kappa 3 corresponden a los receptores del agonistaantagonista nalorfina propuestos por varios investigadores. Aunque los efectos farmacológicos de los receptores kappa 3 se corrigen con relativa facilidad mediante la administración de diversos antagonistas de los opioides, no se han identificado antagonistas selectivos del receptor Kappa 3. Los fármacos que interactúan de manera selectiva con los receptores kappa producen una analgesia que no disminuye en los animales que se han vuelto tolerantes a los agonistas mu. Actúan principalmente a nivel de la médula espinal, y producen miosis y depresi ón respiratoria similar a los agonistas mu. En vez de euforia, los agonistas kappa tienen efectos psicotomim éticos disfóricos (sensaciones de desorientación, miedo, ansiedad y despersonalización).
RECEPTORES DELTA
Las encefalinas resultan ser los ligandos endógenos de los receptores delta. Varios investigadores han logrado producir analgesia dental a niveles tanto raquídeo como supraespinal, si bien el sistema espinal parece estar más involucrado en este proceso. Se han identificado y propuesto dos subtipos de receptores delta de los opioides, con base en su sensisilidad diferencial para el bloqueo por diversos antagonistas selectivos.14,15 El compuesto sint ético D-pen2-D-pen5-encefalina (DPDPE) es un agonista con mayor afinidad por el subtipo de receptores delta 1, en tanto que la deltorfina es un agonista que se fija preferentemente a los receptores delta 2. El naltrindol es un antagonista altamente selectivo de los receptores delta 1, en tanto que el análogo benzofurano del naltrindol (NTB) es el antagonista selectivo de los receptores delta 2. No están claras las consecuencias de la estimulación de los receptores delta de los opioides con la morfina, y agonistas de los opioides del tipo de ésta en el ser humano. 16 Sin embargo, la estimulación de los receptores delta produce analgesia y efectos de refuerzo positivo (potenciación) a nivel de los sitios suprarraquídeos, y antinocicepción para los estímulos térmicos a nivel de los sitios raquídeos.