Neurobiologia de la activación de los Nociceptores

NOCICEPTORES
En la mayor parte de los órganos y sistemas del cuerpo existen un grupo especial de receptores sensoriales a los que se conoce como nociceptores (abreviación del término nocirreceptor). La característica esencial de un nociceptor es su capacidad para diferenciar entre estímulos inocuos y estímulos nocivos. Esto es debido al hecho de que los nociceptores son capaces de codificar la intensidad de un estímulo dentro del rango de intensidades nocivas, mientras que no responden o responden irregularmente a estímulos de intensidad baja, si bien, el valor absoluto de las intensidades nocivas no es constante entre todos los tejidos sino que depende del órgano inervado5. Debido a su capacidad de responder a estímulos dolorosos, los nociceptores han sido llamados también “receptores del dolor”, lo cual no es estrictamente correcto ya que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activación de este grupo de receptores, ni toda estimulación de los nociceptores conlleva siempre la producción de una sensación dolorosa, por estos motivos es más correcto utilizar el término “nociceptores”.

TIPOS DE NOCICEPTORES
En función de su localización y de sus distintas características, se distinguen tres grupos de nociceptores:
+ Cutáneos
+ Musculares y articulares
+ Viscerales

NOCICEPTORES CUTANEOS
Hasta el momento han sido los más estudiados, por su accesibilidad. Presentan tres
propiedades fundamentales:
a) Un alto umbral a la estimulación cutánea, es decir se activan sólo frente a estímulos intensos
b) Capacidad para codificar la intensidad de los estímulos en el rango nocivo
c) Falta de actividad espontánea en ausencia de un estímulo nocivo previo

Existen dos tipos fundamentales de nociceptores cutáneos en función de la velocidad de conducción de sus fibras aferentes:

+ Nociceptores A-delta:
Son las terminaciones sensoriales de fibras mielínicas de pequeño diámetro, con
velocidades de conducción entre 5 y 30 metros/seg., responden casi exclusivamente a estímulos nocivos de tipo mecánico. Se localizan en las capas superficiales de la dermis, con ramificaciones que se extienden hasta la epidermis. Responden a estímulos mecánicos con umbrales mucho más altos que los de los mecanorreceptores de bajo umbral, cuya activación está relacionada con el sentido del tacto. Los nociceptores A-delta responden especialmente bien a pinchazos y pellizcos aplicados a la piel, o a penetraciones de objetos punzantes.

+ Nociceptores C:
Son las terminaciones nerviosas de fibras aferentes amielínicas con velocidades de
conducción inferiores a 1,5 metros/seg. Son simples terminaciones libres en la piel y responden a estímulos nocivos mecánicos, térmicos o químicos. También se activan por sustancias liberadas por el daño tisular, como: bradicinina, histamina, acetilcolina e iones de potasio. Por su capacidad de respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos se les ha denominado “nociceptores polimodales”.

Existen un grupo particular de nociceptores denominados silentes, que sólo se activan tras inflamación o lesión tisular, y una vez activados responden a una gran variedad de estímulos.


NOCICEPTORES MUSCULARES Y ARTICULARES
A nivel muscular los nociceptores son terminaciones de fibras A-delta (llamadas fibras del grupo III a nivel muscular) y de fibras C (llamadas fibras del grupo IV también a este nivel). Las fibras del grupo III responden a iones potasio, bradicinina, serotonina y a contracciones sostenidas del músculo. Las fibras del grupo IV responden a estímulos como presión, calor e isquemia muscular. Las articulaciones están inervadas por nociceptores que responden a movimientos articulares
nocivos y son las terminaciones de fibras aferentes amielínicas. Se estimulan en presencia de factores liberados por el daño tisular y pueden ser sensibilizados por la inflamación local de la articulación6.

NOCICEPTORES VISCERALES
Son los nociceptores menos conocidos, por la dificultad en su estudio. Se ha documentado su existencia en el corazón, pulmones, tracto respiratorio, testículos, sistema biliar, uréter y útero. Otras vísceras, especialmente las del tracto gastrointestinal están inervadas por receptores sensoriales no específicos. Los nociceptores viscerales responden a estímulos capaces de causar dolor visceral, pero solamente a intensidades de estimulación por encima del rango nocivo, mientras que los receptores sensoriales no específicos responden tanto a estímulos nocivos como a intensidades de estímulo inocuas5. La mayor parte de los nociceptores viscerales son terminaciones libres de fibras aferentes amielínicas, y se piensa que participan en las sensaciones generadas por la isquemia cardiaca, irritación del árbol traqueobronquial, congestión y embolismo pulmonar, lesiones testiculares, cólicos renales y biliares y en el dolor del trabajo de parto. Estas terminaciones nerviosas no sólo tienen una función receptora, sino que también son capaces de liberar sustancias por “activación antidrómica”, entre ellas sustancia P (SP) y glutamato, y a causa de la cercanía de estas terminaciones a pequeños vasos sanguíneos y a mastocitos, se origina vasodilatación y extravasación plasmática, que si es en la cantidad suficiente origina edema. Más adelante se expondrán las sustancias implicadas en este proceso. En resumen los nociceptores transforman factores ambientales en potenciales de acción que se transmiten hacia el SNC.

NEUROBIOLOGIA DE LA ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES

El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno inmediato de las terminaciones periféricas de los nociceptores. Estas sustancias son: iones (H+ y K+),
neurotransmisores (serotonina y noradrenalina), citocinas, eicosanoides (prostaglandinas,
leucotrienos), aminas (histamina), cininas (bradicinina) y péptidos (sustancia P y el péptido
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)). Algunas de estas sustancias excitan directamente la membrana del nociceptor C (“polimodal”), mientras que otras modulan su sensibilidad nociceptiva3. La activación e inactivación de los nociceptores es consecuencia de los flujos iónicos a través de sus membranas e implican cambios en la conductancia al sodio, potasio y calcio, cambios derivados de la apertura de canales asociados a receptores de membrana o al efecto sobre los mismos de la activación de cascadas de segundos mensajeros.
Respecto a la activación de un nociceptor hay que distinguir dos situaciones: la estimulación
simple de un nociceptor no sensibilizado previamente, y la estimulación de dicho nociceptor inmerso
en una “sopa inflamatoria” característica de procesos lesivos más duraderos. En el primer caso la
aplicación de un estímulo (mecánico, térmico o químico) a un subtipo determinado de nociceptor,
induce la despolarización de la membrana del nociceptor y la generación de un potencial de acción
hacia el asta dorsal y posteriormente hacia centros encefálicos. Si el estímulo es de una intensidad
suficiente para causar dolor, pero no claramente lesivo, se producirá la percepción dolorosa,
recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal. En el segundo caso, de mayor
trascendencia clínica, aparecen fenómenos de sensibilización, e hiperalgesia periférica, que modifican
el estado basal del nociceptor, alterando la respuesta habitual frente a un estímulo nociceptivo12.
A continuación se exponen los mediadores más conocidos implicados en la activación y
sensibilización de nociceptores.

Hidrogeniones y potasio
Los hidrogeniones y potasio que aparecen en los exudados inflamatorios, originan sobre
ciertas neuronas sensoriales una despolarización rápida y mantenida, como consecuencia del
aumento de la conductancia a Na+ y Ca++. En ocasiones activan nociceptores silentes13.

Serotonina
La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada inicialmente en el tracto
gastrointestinal y posteriormente en el SNC, donde se observó que tiene un papel importante como
neurotransmisor.

Actualmente se han identificado tres subtipos principales de receptores serotoninérgicos: 5-
HT1, 5-HT2 y 5-HT3, con una distribución anatómica diferente. Los receptores 5-HT1 se subdividen
a su vez en A, B, C y D y se localizan principalmente en el SNC (5-HT1A, 5-HT1D), neuronas
entéricas y vasos sanguíneos. Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC, músculo liso y
plaquetas; y los receptores 5-HT3 están principalmente en el sistema nervioso periférico, sobre todo
en las neuronas aferentes nociceptivas. Todos estos subtipos tienen por tanto un papel importante en
la transmisión del dolor14.
La serotonina interviene en los mecanismos del dolor por diversas vías. A nivel periférico, la
lesión tisular produce liberación de 5-HT, facilitando la activación de nociceptores periféricos, sobre
todo a través de la activación de receptores 5-HT3 en fibras C. Los otros subtipos de receptores
potencian la activación de otras fibras nerviosas frente a diversas sustancias químicas.

Oxido Nítrico
El oxido nítrico (NO) es un radical libre que actúa como mensajero en la mayoría de
sistemas biológicos15 y está implicado en el proceso de la transmisión dolorosa, tanto a nivel
periférico como central. El NO se comporta de forma parecida a un segundo mensajero, pero con la
particularidad de ser soluble en medios lípidos y acuosos, lo que le permite difundir rápidamente
desde su lugar de síntesis hasta otras células de su entorno.
El NO se sintetiza en la conversión del aminoácido L-arginina a L-citrulina, proceso que
ocurre por la NO sintetasa (NOS). En mamíferos se han detectado tres isoformas de esta enzima,
siendo la neuronal NOS (nNOS) la que está presente en mayor proporción a nivel del sistema
nervioso y en menor medida la endotelial NOS (eNOS).
La activación de la nNOS está favorecida por el incremento de Ca++ intracelular y su unión a
calmodulina, por otra parte la activación de receptores NMDA incrementan los complejos Ca++-
calmodulina, con el incremento final en los niveles de NO. En sentido contrario existen inhibidores de
la NOS, la mayoría de ellos son sustancias análogas a la L-arginina e interfieren en la captación
celular de ésta.

El NO incrementa la actividad (hasta 200 veces) de la enzima soluble guanidil ciclasa (sGC),
la cual convierte al GTP en el segundo mensajero cGMP, el cual está implicado en diversos
procesos celulares (canales iónicos, proteinkinasas,…). A nivel del sistema nervioso central el NO
influencia la liberación de diversos neurotransmisores (GABA, serotonina, glutamato, acetilcolina,
noradrenalina) aunque su significación aun no está bien establecida; también está implicado en
fenómenos de plasticidad, como la potenciación o inhibición de neuronal de larga duración, y en la
sensibilización de neuronas espinales16. En cambio a nivel periférico los resultados obtenidos de los
estudios realizados son mucho más difíciles de evaluar, ya que varían en función del modelo animal y
del tipo de estímulo aplicado; así NO parece poseer un efecto inflamatorio especialmente en
lesiones articulares17 y en cambio potencia la analgesia producida por morfina periférica en procesos
inflamatorios.
En resumen, actualmente la función del NO en la transmisión dolorosa no está bien definido,
pero sí sabemos que está implicado en la analgesia que se obtiene con anti-inflamatorios no
esteroideos (AINEs), opiáceos y anestésicos locales.

Noradrenalina
Su acción es nula sobre nociceptores intactos, en cambio, su papel es importante cuando
entra en contacto con nociceptores lesionados, que expresan en sus membranas receptores alfa-
adrenérgicos, cuya activación conduce a la excitación de los nervios lesionados o a la sensibilización
de nociceptores a través de la síntesis de prostaglandina I2.

Histamina
Es liberada por diversos estímulos desde los mastocitos, originando vasodilatación y
extravasación de plasma. Su papel en la activación directa del nociceptor es muy cuestionable.

Bradicinina (BC)
Las cininas (BC y otros péptidos relacionados) están implicadas en múltiples procesos
fisiológicos, como el control de la presión arterial, la contracción y relajación del músculo liso, la
respuesta inflamatoria y en la nocicepción. La BC es un péptido producido por la acción de
proteasas tisulares y plasmáticas (calicreinas), tanto a nivel del plasma como de tejidos periféricos.
Los efectos más importantes están determinados por la activación de dos tipos distintos de
receptores: B1 y B2; siendo los B2 los mejor caracterizados. Los receptores B1están presentes en
poca cantidad en tejidos normales, pero se expresan con rapidez por la acción de agentes proinflamatorios
(lipopolisacaridos y citocinas).

Su activación del nociceptor parece seguir la siguiente secuencia: acción sobre receptores
B2 y activación de fosfolipasas Cy A2. La activación de la fosfolipasa C moviliza Ca++ del
retículo endoplásmico y abre canales para cationes, aumentando el Ca++ intracelular y
despolarizando la membrana del nociceptor. Además la activación de la fosfolipasa A2, conduce a
la síntesis de eicosanoides (prostaglandinas E2/I2), citocinas (interleukina-6, interleukina-8),
productos celulares de los mastocitos (serotonina e histamina) y oxido nítrico, lo que da idea de la
importancia de las cininas en el desarrollo y mantenimiento de los procesos inflamatorio y
nociceptivo19. In vitro se ha demostrado que la activación de receptores B2 favorece la fosforilación
de diferentes tipos de kinasas (tirosina-kinasa, mitógeno-activado-kinasa, ribosoma-proteina S6
kinasa y fosfatidil inositol-3-kinasa).
En resumen la BC y otras cininas son unos de los más potentes mediadores algogénicos
endógenos, actuando tanto activando directamente las fibras Ay C, como facilitando la liberación
de numerosos mediadores inflamatorios.

Prostaglandinas (PG)
Son sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico como productos de la
actividad enzimática de la ciclooxigenasa (COX). En general no activan directamente los
nociceptores, pero juegan un papel importante en la sensibilización de los mismos a otros
mediadores químicos como la bradicinina. Aumentan la liberación de peptidos por los aferentes
primarios e incrementan la conductancia al Ca++ en los terminales de las fibras C. Las presentes en
los tejidos inflamados son las PG E2, D2 e I2.

Leucotrienos
Los leucotrienos son derivados del metabolismo del ácido araquidónico a través de la vía de
la lipooxigenasa, contribuyen de forma indirecta a la sensibilización de nociceptores, al estimular la
liberación por otras células de sustancias neuroactivas (por ejemplo contribuyen a la síntesis de otros
eicosanoides al inducir la expresión genética de macrófagos y basófilos).

Citocinas
Son citocinas las interleukinas (IL), el factor de necrosis tumoral o los interferones, siendo
liberadas por células fagocíticas. Estimulan a los nociceptores de forma indirecta al activar la síntesis
y liberación de prostaglandinas.

Factor de crecimiento nervioso (NGF)
Es sintetizado y liberado por los tejidos inervados por el nociceptor. Su producción se eleva
en tejidos inflamados, estimulando la liberación de diversos péptidos como la sustancia P y el
CGRP, los cuales a su vez a través de la activación de mastocitos y la liberación de interleukina-1
pueden estimular la síntesis de NGF. Además el incremento de los niveles de NGF puede conducir
a la sensibilización central e hiperalgesia, a través del aumento de la expresión de diversos
neuropéptidos (SP y CGRP) en las células de los ganglios de la raíz dorsal y de la facilitación de la
transmisión mediada por receptores NMDA en el asta posterior de la médula espinal.

Opioides
Actualmente se ha demostrado la existencia de genes que codifican la aparición de
receptores opiodes en localizaciones periféricas: ganglio de la raíz dorsal, células endocrinas y en el
sistema inmune. En el sistema nervioso periférico los receptores opioides se encuentran en las fibras
sensoriales y simpáticas de la piel y articulaciones, en el plexo submucoso del intestino, la vejiga
urinaria y en el deferente. Hay sistemas como el tracto digestivo que tienen receptores opioides en
condiciones normales, pero en otras estructuras como la piel y articulaciones sólo se expresan los
receptores opioides después de una lesión tisular y en presencia de inflamación. No se conoce con
certeza si los receptores opioides en la periferia se expresan “de novo” o aumenta su expresión
desde un estado basal (sensibilización). En fases tardías de la inflamación, se ha demostrado un
transporte axonal de receptores opioides hacia las terminales sensoriales.
Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la fase inicial de la
inflamación. En esta fase la inflamación produce una pérdida de continuidad en el perineuro,
facilitando el acceso de agonistas a los receptores opioides, además la acidosis local potencia la
interacción del receptor opioide con la proteína G de membrana aumentando la eficacia de los
opioides para inhibir la adenil-ciclasa. La consecuencia de todo ello es una disminución en la
excitabilidad de la neurona primaria aferente.

Sustancia P
La sustancia P (SP) es un decapéptido perteneciente a la familia de las taquikininas, que
también incluye a la neurokinina-A y a la neurokinina-B. Estos péptidos tienen tres tipos de receptor,
neurokinina-1 (NK-1), neurokinina-2 (NK-2) y neurokinina-3 (NK-3), siendo la SP el principal
activador del receptor NK-1 20 .La liberación de SP por las terminales periféricas de los
nociceptores activados por estímulos nociceptivos, produce vasodilatación, aumento de la
permeabilidad, activación de la actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos, aumento de la
producción y liberación de mediadores inflamatorios y liberación de histamina por los mastocitos.
Estos efectos contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la sensibilización de nociceptores (aunque la
sustancia P no produce una activación directa de los mismos)12.

En resumen, resulta evidente que la activación de los nociceptores, sobre todo en presencia
de inflamación, es el resultado de complejas interacciones con la participación de una gran variedad
de mediadores químicos. Una consecuencia de estas interacciones (como se describirá más
adelante) es el fenómeno de la hiperalgesia periférica, desencadenante en muchas ocasiones de una
hipersensibilidad central en la medula espinal, de ahí que el bloqueo o la reducción en la activación
de los nociceptores en la periferia es de gran importancia para prevenir alteraciones centrales y la
aparición de cuadros de dolor crónico de difícil tratamiento.

Fuente