Papel de la vía del AMPc, de la proteína G y de las neurotrofinas en las acciones de los neurotransmisores

Durante la década de 1970 se llego a la conclusión de que no todas las acciones de las drogas psicotrópicas podían ser explicadas en términos de niveles de neurotransmisores y sus receptores: se empezó a dar más importancia al papel de los segundos mensajeros y las vías de transducción de señales intracelulares que mediaban las acciones de los neurotransmisores. La elucidación de esas vías han provisto un mejor entendimiento de la patofisiológias de las anormalidades neurológicas y conductuales. En el período comprendido entre 1976 y 1987 el tema se tornó más complejo: además de la regulación de los canales iónicos como parte de los efectos de los neurotransmisores, se demostró que todos los procesos que ocurren dentro de las neuronas son regulados por los mismos neurotransmisores a través de cascadas bioquímicas de mensajeros intracelulares, entre las que se encuentran las proteína de unión a GTP (proteínas G), los segundos mensajeros (AMPc, Ca2+ , óxido nítrico, fosfatidil inositol, ácido araquidónico) y las proteínas-kinasas y fosfatasas (proteínas que agregan o remueven grupo fosfatos de ditintas proteínas y alteran la respuesta biológica). Estas respuestas a los neurotransmisores varían en su duración y se pueden clasificar en: 1- Procesos rápidos (apertura o cierre de canales iónicos). 2- Procesos modulatorios de corto plazo (modulación del estado metabólico general de las neuronas, síntesis y liberación de neurotransmisores, funcionalidad de receptores). 3- Procesos modulatorios a largo plazo (regulación de la expresión génica) En el período comprendido entre 1987 y 1994, la complejidad del modelo siguió aumentando: se comprobó la participación de las neurotrofinas y sus receptores tirosinakinasa (a través de los cuales se producen sus efectos) en la neurotransmisión. Además, se encontró que preoteinas-kinasas citoplasmapáticas (ERKs y SRCs) están bajo control de señales extracelulares (como los neurotransmisores o las neurotrofinas) a través de procesos dependientes de segundos mensajeros. En la figura 3 se presenta un resumen esquemático de este complejo modelo (1,8). El alto grado de interacciones observado en esta figura sugiere que una perturbación primaria en una vía particular produce cambios en otras vías contribuyendo a muchas respuestas biológicas a partir de una perturbación inicial. Es decir que, aunque la mayoría de las drogas psicotrópicas interactuan inicialmente con distintas proteínas localizadas en el espacio extracelular de la sinapsis, sus acciones son producidas a través de las vías de mensajeros intracelulares que median las señales extracelulares. Papel de las cascadas de señalización de factores neurotróficos en las adaptaciones inducidas por drogas de abuso en el sistema dopaminérgico mesolímbico A principios de la década de 1990, los factores neurotróficos fueron estudiados ya que desempeñan un papel importante en el crecimiento y la diferenciación neuronal durante el desarrollo. Sin embargo, recién en los últimos años de esta década fue demostrado que los factores neurotróficos también estarían involucrados en la regulación de la transducción de señales en el cerebro adulto totalmente diferenciado así como en el mecanismo de adicción a drogas (3, 11, 15). En el VTA, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) interactúa con su receptor TrkB que tiene la capacidad de autofosforilarce; este receptor activa una pequeña proteína G, Ras, que a su vez activa a una protrína-kinasa llamada Raf; esta proteína fosforila y activa otra proteína-kinasa, MEK, que fosforila y activa la protina–kinasa ERK.

Esta última produce muchos de los efectos de las neurotrofinas en la función celular, activando distintas proteínas; se supone que también activa otras proteínas-kinasas, como RSK, que fosforila al factor de transcripción CREB que puede alterar la expresión de muchas proteínas celulares, entre ellas la tirosina hidroxilasa (TH) (Figura 4). La exposición crónica a la cocaína induce la up-regulation de la actividad de TH, a través de la perturbación de otra vía, la del ERK. El tratamiento crónico con drogas de abuso al generar un aumento en los niveles de receptores a glutamato, activa la cascada del ERK en el VTA. Horger y colaboradores (1999) demostraron que una infusión de la neurotrofina BDNF directamente sobre el VTA previene y revierte la capacidad de la cocaína para aumentar la actividad de TH en el VTA y también previene la up-regulation del AMPc en el NAc .no ocurre lo mismo con el factor de crecimiento nervioso (NGF), ya que el VTA tiene bajos niveles del receptor específico de NGF (TrkA), pero altos niveles del receptor específico del BDNF, TrkB (3). A su vez, es necesario tener en cuenta que la infusión aguda de BDNF aumenta los niveles de ERK, mientras que la crónica los disminuye, lo cual sugiere que la activación persistente de ERK conduciría a una disminución compensatoria en la expresión de la cascada del ERK, retornándolo a sus niveles normales (9). Otros factores nuerotróficos, como al factor neurotrófico ciliar (CNTF) regulan la función celular a través de una cascada diferente: el CNTF se une a un receptor α que forma un complejo ternario con dos receptores β. Este complejo activado conduce, a su vez, a la activación de una tirosina-kinasa citoplasmática, janus-kinasa (JAK), que activa a la familia de factores de transcripción , STAT. Esta familia de proteínas media los factores del CNTF sobre la expresión génica. Estudios recientes (15) demostraron que la administración crónica de cocaína aumenta los niveles totales de JAK2 en el VTA, demostrando así otras acciones de las drogas de abuso sobre las vías de señalización , distintas de las cascadas de segundos mensajeros. Los déficits del neurodesarrollo, los disturbios en la migración celular y las desconexiones de estructuras neuronales y gliales son discutidos como posibles mecanismos patológicos de desordenes psiquiátricos. Los factores neurotróficos como el CNTF y el BDNF desempeñan un papel central en la regulación tanto del desarrollo neural como de la neuropatología (11). Además de sugerir que algunos de estos sitios serian blancos farmacológicos para el tratamiento de la adicción , estos hallazgos indican que varios de los efectos a largo plazo de las drogas de abuso en el sistema dopaminergico mesolímbico pueden ser llevados a cabo mediante la perturbación de las vías de señalización de factores neurotróficos.

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