Ketamina: farmacocinética y farmacodinamia

Tiene una cinética biexponencial. En pacientes no premedicados tiene una vida media de distribución (T1/2 p) de 24’1 segundos, vida media de redistribución de (T1/2 a) 4’68 minutos y una vida media de eliminación (T1/2b) de 2’17 horas. El volumen de distribución es de 3 l / Kg. Está sometida a un aclaramiento de 18 ml/kg/min. En niños presenta una farmacocinética similar excepto una absorción intramuscular más rápida y mayor producción de Norketamina.

Se fija a proteínas plasmáticas en un 40-50% y penetra rápidamente en los tejidos bien irrigados, redistribuyéndose posteriormente en el músculo y tejidos pobres en grasa y finalmente en la grasa.

Tras una dosis de 2 mg/kg se produce pérdida de conciencia en 1-2 min. y la anestesia dura 15 min. El rango terapéutico oscila entre 0’7-2’2 mcg/ml, recuperando la conciencia generalmente con niveles inferiores a 0’5 mcg/ml.

El fin de la acción anestésica tras una dosis en bolo, es por redistribución desde los tejidos bien perfundidos a otros menos irrigados y por metabolización. El metabolismo hepático es complejo, conociéndose al menos 8 metabolitos. Sufre procesos de hidroxilación y N-desmetilación a través de la vía del citocromo P450. Se produce norketamina (metabolito I) y dehidronorketamina (metabolito II). La Norketamina es detectada en plasma a los 5 min. de su administración y posee entre un tercio y un quinto de la potencia anestésica de la ketamina en animales.

Se elimina por orina sin metabolizar un 4% y un 17% en forma hidroxilada. En los tejidos permanece parte del fármaco, lo cual puede contribuir a su acumulación cuando se da en dosis repetidas o infusión continua.

El aclaramiento corporal total es similar al flujo sanguíneo hepático (1.4 l/min), de forma que cambios en éste último afectan su aclaramiento. El empleo de halotano, que reduce el flujo hepático reduce el aclaramiento de ketamina. La administración concomitante de benzodiacepinas, práctica habitual en la práctica clínica, prolonga el efecto de la ketamina por un aumento de los niveles plasmáticos y un descenso en la tasa de aclaramiento hepático.

El estado anestésico que produce característicamente la ketamina,” disociativo”, se describió originalmente como una disociación funcional y electrofisiológica entre el sistema límbico y el tálamo-neocortex.

Estimula parte del sistema límbico y del hipocampo. Disminuye la transmisión de impulsos en la formación reticular medial, interfiriendo en la transmisión de los componentes afectivo-emocionales procedentes de la médula espinal a niveles superiores.

Como agente único produce un estado anestésico “cataléptico”, con los ojos abiertos, un nistagmo lento, reflejos a la luz y corneales intactos, puede ocurrir vocalización, movimientos intencionados no relacionados con la estimulación quirúrgica e hipertonía muscular.

A dosis plasmáticas subanestésicas (>100 ng / ml) posee una gran potencia analgésica, con lo que produce un periodo de analgesia postoperatoria prolongado.

El N-metil-D-Aspartato (NMDA) es una amina excitatoria, cuyos receptores en el SNC pueden bloquearse también por la fenciclidina y la ketamina. El receptor del NMDA, posee un canal iónico acoplado y es miembro de la familia de receptores del glutamato, tiene propiedades excitatorias, que se ha implicado en la analgesia, anestesia y neurotoxicidad.La ketamina bloquea el canal iónico del receptor para el NDMA de forma uso-dependiente, es decir, ocurre sólo cuando el canal ha sido abierto y de forma estéreoselectiva. Los efectos clínicos que se ven con dosis subanestésicas se deben al bloqueo de los canales iónicos del receptor del NMDA.

El receptor de NMDA, se ha relacionado también con la “memoria del dolor”. El daño tisular periférico es capaz de sensibilizar las neuronas del asta dorsal, como consecuencia de ello, se puede ocasionar el procesamiento alterado de aferencias inocuas asociadas a estímulos dolorosos, produciendo alodinia (dolor causado por estímulos que normalmente no producen dolor) o hiperalgesia (respuesta incrementada a un estimulo normalmente doloroso).De aquí su eficacia en la “preemtive analgesia” o analgesia por anticipación, como prevención o factor reductor de una sensibilización central establecida.

La afinidad de la ketamina por los receptores opiáceos se ha relacionado también con su capacidad de producir analgesia a nivel del SNC y espinal, comportándose como agonista en los receptores k y antagonista en los m . Smith Et al encontraron que la microinyección de ketamina en la sustancia gris periacueductal de la rata (contiene receptores m pero no k) no sólo, no produce analgesia sino que antagoniza los efectos de la morfina. Por tanto estas observaciones sugieren que los efectos analgésicos de la ketamina a nivel del SNC no están mediados por los receptores m .Son precisos estudios mas detallados para comprender la compleja interacción con los receptores d y k.

La interacción con los receptores s, que ya no se consideraran receptores opiodes, podría explicar las reacciones disfóricas en la educción.

No parece que tenga acción sobre sinapsis en las que actúan los neurotrasmisores inhibidores como el ácido- g-aminobutírico (GABA), como hacen los barbitúricos o benzodiacepinas.

Los efectos farmacológicos también están influenciados por las vías colinérgicas centrales, ya que 3 antagonistas colinérgicos centrales ( fisostigmina, oxotremorine y 4 aminopiridina) fueron capaces de antagonizar la anestesia con ketamina con una reducción del 50% del tiempo de sueño producido por la ketamina. Es probable que efectos antimuscarínicos M1 contribuirían a explicar los efectos periféricos de: midriasis, broncodilatación y estimulación simpática y centrales de alteraciones de la consciencia y la memoria . Sin embargo podría tener otras acciones contrarias en diferentes subtipos de receptores muscarínicos M2.

El componente espinal de la analgesia inducida por la ketamina, se relaciona con una reducción de las respuestas excitatorias e inhibitorias producidas por estímulos perjudiciales y un descenso de la actividad normal espontánea de neuronas de rango dinámico amplio (wide dynamic range neurons) del asta dorsal. Esta acción anestésica se cree en parte relacionada con el efecto inhibitorio de la recaptación de noradrenalina , serotonina y dopamina.

Posee también un comportamiento como anestésico local, ya que la ketamina disminuye de forma dosis dependiente dos funciones importantes del canal de sodio: reduciendo el tiempo de apertura fraccional de una forma independiente del voltaje e interfiriendo con la activación del estado de equilibrio dependiente del voltaje. Estas acciones se ponen de manifiesto a dosis similares a las que se encuentran en la anestesia regional intravenosa, mucho mayores (10 a 50 veces) que las medidas en anestesia general en la clínica (que no suelen sobrepasar la concentración de 0’02 mmol/l) .

Como hemos visto, el conocimiento del mecanismo de acción de la ketamina todavía es incompleto, son necesarias nuevas investigaciones para dilucidar los mecanismos de anestesia y analgesia de la ketamina.

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