Los péptidos opioides

En 1975 se aisló del cerebro de cerdo un factor que inhibía tanto la liberación de acetilcolina en los nervios que inervan el intestino delgado (Kosterlitz y Waterfield, 1975) como las contracciones del vaso deferente de ratón (Hughes, 1975), siendo ambos efectos bloqueados por la naloxona. Teniendo en cuenta que la naloxona actúa de forma selectiva sobre los receptores opioides, se llegó a la conclusión de que ese factor debía de ser su ligando endógeno. La posterior caracterización molecular de dicho factor determinó que se trataba de dos pentapéptidos cuya secuencia únicamente difería en el aminoácido carboxilo terminal, metionina o leucina, por lo que se denominaron Met-encefalina y Leu-encefalina respectivamente (Hughes y cols., 1975). El estudio de la estructura de estos dos péptidos demostró que la conformación tridimensional de la tirosina en posición amino terminal (Tyr - Gly - Gly - Phe - Met / Leu) es parecida a la de la morfina: un anillo aromático hidroxilado con un átomo de nitrógeno terciario sobre él, separados por una cortacadena hidrocarbonada. Este mimetismo estructural podría explicar porqué la morfina, un alcaloide de origen vegetal, actúa de forma específica sobre los receptores opioides como si se tratara de uno de sus ligandos endógenos, ya que se podría unir de manera similar al bolsillo de unión del receptor y producir un cambio conformacional que provoca la activación del receptor. Tras la identificación y caracterización de las encefalinas se han descubierto muchos otros péptidos con actividad opioide, y estos presentan en su extremo amino terminal la secuencia peptídica de las encefalinas. Aunque se ha intentado correlacionar un grupo de péptidos con un tipo de receptor opioide, lo cierto es que todos los péptidos endógenos presentan una alta inespecificidad. Mansour y cols. (1995b), demostraron que prácticamente todos los péptidos se unen a los tres tipos de receptores en el rango nanomolar, si bien los péptidos sin carga positiva en la “dirección” (como las encefalinas) presentan menor afinidad por el receptor opioide kappa. Por ello, se cree que el receptor kappa presenta una serie de requerimientos estructurales no compartidos con los receptores delta y mu. Asimismo se estableció que la secuencia de las encefalinas es suficiente para la unión al receptor delta, mientras que las encefalinas “extendidas” se unen mejor al kappa. En el caso del receptor mu parece que la secuencia Met-encefalina se ve favorecida sobre la de Leu-encefalina. Por otra parte, un estudio llevado a cabo con la dinorfina A ha demostrado que este ligando es capaz no sólo de unirse y activar los tres tipos de receptores opioides, sino también presenta actividad agonista sobre el receptor ORL (Zhang y cols., 1998). En el caso de las endomorfinas, éstas presentan una alta afinidad por el receptor mu y muy baja por el delta y kappa (Zadina y cols., 1997). Finalmente, se ha determinado que la nociceptina actúa sobre el receptor ORL, aunque si el residuo de fenilalanina se sustituye por tirosina el péptido resultante tiene alta afinidad por los receptores kappa y mu (Reinscheid y cols., 1996).

Farmacología de los receptores opioides

Los ligandos opioides endógenos demostraron no ser los compuestos idóneos para la caracterización farmacológica de los receptores opioides identificados, ya que presentan dos grandes inconvenientes: en primer lugar son compuesto de naturaleza peptídica por lo que pueden ser degradados rápida y fácilmente, además aunque se ha intentado correlacionar un tipo de receptor opioide con un grupo de péptidos opioides, se ha demostrado que los péptidos opioides se unen a los tres tipos de receptor sin mostrar una alta especificidad por ninguno de ellos (Mansour y cols., 1995b). Debido a, esto se han diseñado una serie de ligandos altamente selectivos para cada tipo de receptor opioide que, junto con determinados ligandos no selectivos, se utilizan para establecer el perfil farmacológico de los receptores opioides clonados. Dentro de estos ligandos se puede diferenciar entre agonistas, antagonistas y agonistas parciales, cuya naturaleza puede ser peptídica o no. Los receptores opioides delta presentan una alta afinidad por los agonistas DPDPE, DSLET, deltorfina II y el antagonista naltrindol, los cuales se unen con menor afinidad a los receptores mu y kappa. Además, se ha propuesto la existencia de subtipos de receptor delta de acuerdo con estudios farmacológicos y de comportamiento (Sofuoglu y cols., 1991): El receptor delta1, es activado selectivamente por DPDPE y bloqueado por el antagonista benzilidenenaltrexona (BNTX); y el receptor delta2 es activado selectivamente por la deltorfina II y bloqueado por el antagonista naltriben (NTB). Podemos decir también que ambos subtipos son activados por las encefalinas y por la beta-endorfina, y bloqueados con alta afinidad por el antagonista naltrindol (NTI). El receptor opioide kappa exhibe una alta afinidad por los agonistas U50,488 y U69,593 y por el antagonista nor-binaltorfimina (nor-BNI). Estudios farmacológicos sugieren la posible existencia de tres subtipos de receptores kappa (Clark y cols., 1989). Se ha caracterizado el compuesto U69,593 como agonista kappa1 (de Lanerolle y cols., 1997); GR89,696 (4-[(3,4 - diclorofenil)acetil] – 3 - (1 - pirrolidinilmetil) – 1 - ácido piperazina carboxílico metil éster fumarato) que se comporta como agonista kappa2 pero como antagonista kappa1 (Caudle y cols., 1997), y bremazocina y etilcetociclazocina (EKC) como agonistas kappa2 (Rodríguez y cols., 2000). Por último, se ha descrito la naloxona benzilhidrazona (NalBZOH) como agonista kappa3 (Paul y cols., 1990). Por su parte, el receptor mu presenta una alta afinidad por el agonista peptídico DAMGO, la morfina y su metabolito activo morfina-6-􀀁-glucurónido, así como por los antagonistas CTOP y naloxonacina. La morfina, sin embargo, sí se une a los receptores delta y kappa aunque con afinidad baja. Estudios farmacológicos también sugieren la existencia de subtipos de receptores mu: mu1 y mu2, siendo éste último el que parece ser específico para la morfina (Pasternak y Wood, 1986). El antagonista naloxonazina se emplea para la diferenciación de los receptores mu en mu1 y mu2, al ser el subtipo mu1 sensible a naloxonazina, mientras que el subtipo mu2 es insensible a este compuesto (Pasternak, 2001).

Autor: Marrón Fernández de Velasco, Ezequiel Titulo: Análisis funcional del receptor opioide mu del pez cebra Fecha: 2009-03-02