Receptores de Glutamato

La investigación sobre la neurotransmisión glutamatérgica alcanza ya el medio siglo.El conocimiento sobre el funcionamiento del L-glutamato como neurotransmisor ha revelado un área de investigación que ha producido una gran cantidad de publicaciones sobre este aminoácido cuyo papel como neurotransmisor es realmente excitante. Las propiedades del glutamato como neuroexcitador se describieron por primera vez hace mas de 40 años (1), lo que posteriormente ha permitido estudiar las relaciones existentes entre los fenómenos excitotóxicos del glutamato con los procesos de ontogenia, aprendizaje y memoria, formación de redes neurales durante el desarrollo, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, y muerte celular (18,26,27,30). La participación del glutamato en la plasticidad neural es crucial para el funcionamiento del sistema nervioso.

Los receptores de neurotransmisores, están localizados tanto pre- como post-sinápticamente. En los vertebrados los receptores presinápticos, son típicamente receptores metabotrópicos que inhiben la liberación del transmisor; sin embargo, en invertebrados ha sido descrita la participación de estos receptores en fenómenos que involucran la facilitación. La activación de los receptores ionotrópicos presinápticos conduce generalmente a la inhibición de la transmisión sináptica (10). Estudios recientes mostraron que los neurotransmisores pueden aumentar la eficacia sináptica por la activación de canales iónicos presinápticos activados por ligando (12). En esta revisión haremos énfasis en las características de los receptores de glutamato, así comentaremos brevemente algunos aspectos relacionados con el almacenamiento, liberación y transporte del mismo; el glutamato es almacenado en vesículas sinápticas y liberado en la terminal presináptica por un mecanismo calcio dependiente que implica la participación de los canales de calcio voltage-dependientes, tipo N y P/Q. La concentración de glutamato vesicular es aproximadamente de 100 mmol/l y la liberación del contenido de una vesícula sináptica genera un potencial excitador postsináptico que corresponde principalmente a la activación de receptores de AMPA (3).

El glutamato reconoce al menos cuatro tipos de receptores (2), que reciben su denominación de acuerdo al tipo de agonista al que responde: los receptores ionotrópicos, AMPA, NMDA (N-metil-D-Aspartato), Kainato (ionotrópicos) y los metabotrópicos (2). La aplicación de técnicas electrofisiológicas ha permitido determinar que esos receptores pueden coexistir en poblaciones neuronales diferentes. Estos receptores presentan canales iónicos permeables a cationes, dependiendo la permeabilidad al sodio (Na+) y al calcio (Ca++) de la familia y composición de las subunidades del receptor (3); existe otra clase de receptores de glutamato denominados receptores Delta 1 y 2 que no unen glutamato y no forman canales funcionales cuando se expresan en células heterólogas; sin embargo, experimentalmente se ha descrito que los ratones que carecen del gen que codifica a los receptores Delta muestran, entre otras alteraciones, pérdida de la coordinación motora (36).

La transmisión glutamatérgica ha sido descrita en diversas regiones del sistema nervioso, que incluyen: conexiones córtico-corticales ipsilaterales y contralaterales, proyecciones corticales hacia la amígdala, tubérculo olfatorio, el putamen, núcleo caudado, tálamo, colículos superior e inferior, área tegmental, sustancia nigra, núcleo rojo y médula espinal, además de la corteza entorrinal, participando en la neurobiología hipocampal y en conexiones que incluyen al septum, subiculum, cuerpo mamilar e hipotálamo así como también en la corteza visual, retina y cerebelo (9). Por otro lado, además de su acción en la escala de milisegundos, la activación de los receptores de glutamato juega un importante papel en los cambios duraderos que involucran al fenotipo neuronal y el desarrollo; los patrones de actividad sináptica excitadora son requeridos para el control fino de las conexiones sinápticas y la generación de mapas topográficos en las redes neurales (6).

RECEPTORES IONOTROPICOS

Las tres familias de receptores ionotrópicos de glutamato (AMPA, Kainato y NMDA) fueron primero descritas por sus características farmacológicas y posteriormente por su biología molecular (Fig. 1) (3). Estas tres clases de receptores ionotrópicos para el glutamato son complejos macromoleculares que contienen tres dominios transmembranales denominados M1, M3 y M4 y una porción reentrante en la membrana, el dominio M2, que confiere las distintas selectividades iónicas del canal (4).


Las subunidades del receptor de AMPA, son derivadas de una familia de 4 genes denominados GLUR1-GLUR4 (5). Los receptores nativos del AMPA son heteromultímeros (es decir, que incluyen mas de un tipo de subunidad) pero pueden ser homomultímeros. Entre sus aspectos moleculares podemos mencionar que las subunidades del receptor de AMPA existen en dos isoformas, llamadas flip y flop, las cuales confieren respectivamente cinéticas de desensibilización lentas y rápidas al receptor. Las isoformas flip/flop son reguladas alternativamente durante el desarrollo, predominando las isoformas flip en los estadios tempranos del desarrollo mientras que las isoformas flop aparecen en los estadios tardíos (7). Se ha demostrado que los receptores de AMPA en las sinapsis glutamatérgicas, median la transmisión de baja frecuencia y están implicados en la expresión de la potenciación a largo plazo (LTP-long term potentiation) y la depresión a largo plazo (LTD-long-term depression), considerados los correlatos celulares de la formación de la memoria (8).

El estudio de los receptores de kainato ha sido complicado hasta el advenimiento de nuevos agentes farmacológicos y la ayuda de técnicas de biología molecular que permitieron demostrar su existencia. A pesar de estos avances, las propiedades de los receptores de kainato continúan siendo poco conocidas (20,25,31). Actualmente, cinco subunidades de receptores de kainato han sido clonadas (11). Se ha demostrado que tres subunidades del receptor de kainato forman canales iónicos funcionales cuando se expresan homomericamente en sistemas recombinantes mientras que las otras subunidades denominadas KA1 y KA2 al parecer modifican las propiedades farmacológicas y biofísicas de los receptores de kainato restantes (GluR5, GluR6 y GluR7) cuando se coexpresan en sistemas recombinantes o cuando están presentes en neuronas (17). Por otra parte, la expresión de los genes que codifican para el receptor de kainato están expresados extensamente a través del sistema nervioso, incluyendo la corteza, sistema límbico y cerebelo (19).

Un trabajo reciente propone que los receptores de kainato pueden también ejercer efectos de carácter metabotrópico, lo que a la luz del conocimiento sobre la fisiología molecular de los receptores es algo sorprendente que abre un nuevo campo de investigación en el área, así como también brinda nuevos caminos para la comprensión de las enfermedades producidas por alteraciones de los receptores, las cuales han llamadas canalopatías (23).

En lo que respecta al receptor de NMDA (Fig. 3), este puede ser considerado como una estructura heteromérica con dos tipos de subunidad, la denominada subunidad NR1 y una de cuatro subunidades NR2 (NR2-A-NR2D) (21). La estimulación de los receptores de NMDA es responsable del incremento el calcio intracelular y de la puesta en marcha de la cascada isquémica dependiente de calcio que conduce a la muerte celular, y a los procesos que llevan al daño celular irreversible (22). A los receptores de NMDA se los relaciona con la mediación de reflejos polisinápticos que participan en el incremento progresivo de la excitabilidad neuronal por estimulación repetitiva de las vías aferentes (fibras C), fenómeno conocido como "Wind Up", el cual probablemente media diferentes estados hiperalgésicos asociados con la inflamación y la neuropatía periférica (45).Se ha demostrado que la presencia del receptor de NMDA en el espacio sináptico es un prerrequisito para la plasticidad cerebral; los canales de NMDA no solamente son permeables a sodio y a potasio, también son permeables a calcio y bloqueados por magnesio (41,42).

Los antagonistas de los receptores de NMDA y los bloqueantes del canal muestran una serie de efectos opuestos, la mayoría de los cuales son predecibles para los papeles fisiológicos de los receptores de NMDA: alteraciones del aprendizaje, ataxia, miorelajación y sedación, también han sido reportados efectos psicomiméticos. Los moduladores de los receptores de NMDA tienen un potencial terapéutico en entidades como: la drogodependencia, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, el accidente cerebrovascular, el dolor. Se ha hipotetizado una posible alteración a la maduración de los receptores de NMDA la cual conduciría a los síntomas sicóticos esquizofrénicos (46,47).

RECEPTORES METABOTROPICOS

En adición a la activación de los receptores ionotropicos, el glutamato también actúa sobre receptores acoplados a proteína G modulando la producción de segundos mensajeros intracelulares, es decir que los receptores metabotrópicos median los efectos lentos del glutamato (24). Los estudios han revelado que existen al menos 8 subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato, y estos a su vez han sido clasificados en tres grupos distintos, basados en su homología de secuencia, farmacología y acoplamiento a mecanismos de señalización intracelular. De esta manera, podemos decir que el primer grupo esta integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una fosfolipasa C, mientras que los miembros del segundo (mGluR2 y GluR3) y el tercer grupo (mGluR4, , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8) están acoplados negativamente a adenilciclasa, el receptor mGluR6 esta acoplado a la activación de GMPc fosfodiesterasa (Fig. 2) (37). Utilizando el bloqueo farmacológico de los receptores metabotrópicos en diferentes especies animales, se ha demostrado que estos juegan un papel vital para la inducción y el mantenimiento de la LTP, lo que conlleva a la prevención de la inducción de la LTP y alteración del aprendizaje (53). Los receptores mGluR1 están localizados principalmente postsinapticamente y sobre los límites de las densidades postsinápticas, desde donde regulan la actividad de los receptores de NMDA y AMPA y la excitabilidad de la neurona postsináptica (54). Los mGluR2 y mGluR3 están localizados pre- y postsinapticamente, los mGluR3 son hallados también en las células gliales. El tercer grupo es encontrado en las células ON bipolares, funcionando como autoreceptores presinápticos.

Fuente