tag:blogger.com,1999:blog-26295216181758392392024-03-13T20:03:15.423-07:00Investigación AnestesiaSan Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.comBlogger26125tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-75928870052800272302009-10-31T10:46:00.000-07:002009-10-31T18:05:12.209-07:00Receptores de serotonina<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgux3v2khbJkJKkUwB0hw1ZeYkG2qWW7hPb-fEpwR5RP8ZTSkhm3gmEGndZuRyxIJpLd5LRU7mH0MywIAYzThDLevEu2UlIUuLMPrivB9WzSPLN1ZAFco3RDHENIe6t7RNLz5vyxaAehRw/s1600-h/images.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 101px; height: 80px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgux3v2khbJkJKkUwB0hw1ZeYkG2qWW7hPb-fEpwR5RP8ZTSkhm3gmEGndZuRyxIJpLd5LRU7mH0MywIAYzThDLevEu2UlIUuLMPrivB9WzSPLN1ZAFco3RDHENIe6t7RNLz5vyxaAehRw/s200/images.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5398934965068510242" /></a>La serotonina presenta una gran diversidad de efectos que son mediados por su unión a diversos receptores específicos de membrana. Tanto la serotonina como sus receptores están presentes en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico, así como en numerosos tejidos no neuronales del intestino, sistema cardiovascular y en células sanguíneas. Hasta el momento, se han identificado hasta siete miembros dentro de la familia de receptores de serotonina (5-HT1 a 5-HT7) y diversos subtipos incluidos en algunos de estos miembros. Ello ha conducido a la descripción y consideración de un total de hasta 14 tipos distintos (Hoyer y Martín, 1997). Estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G, con la excepción del receptor 5-HT3 que actúa a través de los mecanismos de los canales iónicos. Los receptores acoplados a proteínas G (G-protein coupled receptor, GPCR) llevan a cabo el proceso de transducción de señal a través de proteínas G, proteínas heterotriméricas, que tienen unido un nucleótido de guanidina. Estos receptores son proteínas integrales de membrana que forman una de las familias más extensas de proteínas transductoras de señal, y se destacan por su participación en un gran número de procesos fisiológicos. Estas proteínas responden a una gran variedad de estímulos, incluyendo señales sensoriales, hormonas y neurotransmisores, y son las responsables en muchos casos del control de la actividad enzimática, de los canales iónicos y del transporte vesicular. Las proteínas G son una familia de proteínas acopladas a sistemas efectores que se unen a GDP/GTP. Poseen tres subunidades (α, β, γ) por lo que son denominadas también heterotriméricas. La estructura heterotrimérica mantiene un estado inactivo, y en el estado activo se libera la subunidad α. La subunidad α posee un sitio de unión para el nucleótido guanina y actividad GTPasa. Se han identificado varios tipos de subunidades α: la subunidad αs, que estimula la enzima adenilato ciclasa, que cataliza la síntesis del segundo mensajero AMPc; la subunidad αi que inhibe la enzima adenilato ciclasa; y por último la subunidad αo que se encuentra implicada en la regulación de canales iónicos. Además de las mencionadas, existe otro tipo de proteína G, denominada Gq, constituida por las subunidades αq, β, γ, que en estado activo es capaz de estimular la actividad de la enzima fosfolipasa C, que cataliza la hidrólisis del fostatidilinositol bifosfato (PIP2) a partir de la cual se generan productos como el el diacilglicérido (DAG) y el inositol 1,4,5 trifosfato (IP3), que indirectamente incrementa la disponibilidad de Ca2+ intracelular. A continuación se va a realizar una breve descripción de los distintos receptores de 5-HT. En la Tabla 1 se expone un resumen de los aspectos farmacológicos y estructurales de dichos receptores, extraído de la revisión de Hoyer y Martín (1997). –<br /><br /><span id="fullpost"><br />5-HT1: Los receptores 5-HT1 comprenden cinco subtipos: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5- ht1E, 5-ht1F. Estos receptores están acoplados a proteínas Gi/o que a su vez inhiben la enzima adenil ciclasa, disminuyendo así la producción de AMPc. El receptor 5-HT1 se encuentra en regiones límbicas y esta implicado en la ansiedad y control del estado afectivo (Lazemberger y cols. 2007; Sullivan y cols. 2005). Los receptores 5-HT1A son los primeros receptores de serotonina que fueron secuenciados (Albert y cols. 1990; Fujiwara y cols. 1990). El receptor 5-HT1A de rata, tiene un 89% de homología con el receptor humano. Estos receptores, se consideran los más importantes en la fisiopatología del síndrome serotoninérgico (SS). El síndrome serotoninérgico es una condición clínica asociada al uso de medicamentos agonistas de las serotonina, prescritos para el manejo de enfermedades psiquiátricas y no psiquiátricas como trastornos afectivos, ansiedad y dolor. Este síndrome se caracteriza por una excesiva estimulación de los receptores postsinápticos 5-HT1A, 5-HT2 y 5-HT3 a causa de la alta disponibilidad de serotonina, tanto a nivel central como periférico (Turkel y cols. 2001; Gillman, 2006). Los receptores 5-HT1A se localizan principalmente en los cuerpos neuronales. Dichos receptores presentan tanto localización presináptica como postsináptica. Ello les permite regular a nivel presináptico la liberación de serotonina, actuando como autoreceptores, y a nivel postsináptico ejercer una función primordialmente inhibitoria. La activación de los receptores 5-HT1A causa hiperpolarización neuronal, cuyo efecto está mediado a través de las proteínas G acopladas a canales de K+. En el tracto gastrointestinal, los receptores 5-HT1A han sido identificados en los plexos mientéricos. Los receptores 5-HT1A están implicados en numerosos efectos psicológicos y conductuales. Se han realizado estudios con ratones “knockout” (KO) para el receptor 5-HT1A, en los cuales aparecía un aumento de la ansiedad (Heisler y cols. 1998; Parks y cols. 1998). Por ello, los agonistas de los receptores 5-HT1A, como la buspirona o la gespirona, se están empleando para el tratamiento de la ansiedad y la depresión (Tunnicliff, 1991). Los receptores 5-HT1B parecen actuar como autorreceptores terminales (Roberts y cols. 1997) mientras que los y 5-HT1D parecen ser autorreceptores del rafe (Pineyro y cols. 1996). En cuanto a los receptores 5-ht1E y 5-ht1F, aunque se ha descrito la secuencia del ARNm y su localización y características farmacológicas, no se han encontrado evidencias que indiquen la función que realizan (Hoyer y Martin, 1997). –</span><div><span id="fullpost"><br />5-HT2: El grupo de receptores 5-HT2 presenta tres subtipos diferentes: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Se encuentran acoplados a proteínas Gq, produciendo un aumento en la hidrólisis del inositol fosfato y de la concentración intracelular del ión Ca2+. Están localizados a nivel postsináptico. El subtipo 5-HT2A ha sido el más estudiado y está relacionado con la vasoconstricción del músculo liso y agregación plaquetaria a nivel periférico (Hoyer y cols. 2002). Los receptores 5-HT2B también parecen mediar la relajación del endotelio vascular, y además han sido identificados en el músculo liso de intestino delgado humano donde producen la contracción del músculo longitudinal (Borman y Burleigh, 1995). – </span><div><span id="fullpost"><br />5-HT3: Los receptores 5-HT3 pertenecen a la superfamilia de receptores con función de canales iónicos, similar a los receptores GABA (Boess y Martín, 1994). Los receptores 5-HT3 se localizan en el sistema nervioso central y en el tracto gastrointestinal. La serotonina, provoca diversos efectos mediante la activación del receptor 5-HT3, en el tracto gastrointestinal, especialmente en lo que se refiere a la motilidad, la secreción intestinal (De Ponti y Tonini, 2001) y la absorción intestinal (Salvador y cols. 1997). –</span></div><div><span id="fullpost"><br />5-HT4: Los receptores 5-HT4 actúan mediante la vía de las proteínas Gs, estimulando la enzima adenilato ciclasa y por lo tanto, incrementando la síntesis y los niveles de AMPc. Los receptores 5-HT3 y 5-HT4, están relacionados básicamente con la función gastrointestinal: promueven el vómito y el vaciamiento gástrico al ser estimulados tanto central como periféricamente. La estimulación de los receptores 5-HT4 aumenta la liberación de ACh en el tracto gastrointestinal y potencia la transmisión sináptica (Pan y Galligan, 1994) estimulando la contractilidad del músculo liso (Clarke y cols. 1989). También se han propuesto diversos ligandos para los receptores de 5-HT4 que han mostrado ser de gran utilidad terapéutica en muchas enfermedades, incluyendo arritmias cardíacas (Kaumann y Sanders, 1994; Rahme y cols. 1999), enfermedades neurodegenerativas (Reynolds y cols. 1995) e incontinencia urinaria (Boyd y Rohan, 1994). – </span></div><div><span id="fullpost"><br />5-HT5: Los receptores 5-HT5 son probablemente los menos estudiados de todos los receptores de serotonina. La primera secuencia de ADNc se obtuvo del cerebro de ratón mediante el uso de oligonucleótidos degenerados (Plassat y cols. 1992). Estos receptores comprenden dos subtipos: 5-HT5A y 5-HT5B. Hay pocos estudios realizados acerca de la respuesta fisiológica y el sitio específico de unión de los receptores 5-HT5. Se ha visto que en ratas, el receptor 5-HT5 inhibe la actividad de la enzima adenilato ciclasa, mediante el acoplamiento a proteínas Gi y Go (Francken y cols. 1998, 2000). – </span></div><div><span id="fullpost"><br />5-HT6: El receptor 5-HT6 fue clonado a partir del ADNc de rata. El gen humano, también se ha clonado mostrando una homología en la secuencia del 89% con el equivalente de rata (Kohen y cols. 1996). El receptor 5-HT6 se expresa endógenamente en tejido neuronal, aunque en ratas y en humanos el ARNm del receptor se ha localizado en el cuerpo estriado, amígdalas, hipocampo y córtex. Sin embargo, no se ha detectado la presencia del receptor en órganos periféricos. El mecanismo de acción de este receptor, parece ser mediado por un aumento de los niveles intracelulares del AMPc, por lo que parece actuar a través de la vía de las proteínas Gs (Conner y Mansour, 1990). En cuanto a los estudios farmacológicos que se han realizado, se ha visto que los agentes antipsicóticos y antidepresivos tienen una alta afinidad y actúan como antagonistas de los receptores 5- HT6. – </span></div><div><span id="fullpost"><br />5-HT7: En lo que se refiere al receptor 5-HT7, ha sido clonado en rata, ratón, cobaya y especie humana. Su mecanismo actúa mediante la vía de las proteínas Gs, aumentando los niveles de adenilato ciclasa, y por lo tanto la síntesis del AMPc (Bard y cols. 1993, Adham y cols. 1998). El receptor 5-HT7 activa las proteínas cinasas activadas por mitógenos, ERK, en cultivos neuronales primarios (Norum y cols. 2005). La distribución de los sitios de unión del receptor de 5-HT7 en el sistema límbico y en las regiones talamocorticales sugiere un posible papel de este receptor en la fisiopatología de los desórdenes afectivos. De hecho, los antidepresivos y los antipsicóticos como la clozapina, tienen una gran afinidad por el receptor 5-HT7 (Roth y cols. 1994). Diversos experimentos han demostrado que, después de un tratamiento crónico con antidepresivos, se observa una regulación a la baja (“down-regulation”) de los receptores 5-HT7 (Sleight y cols. 1995; Mullins y cols. 1999). El estudio de los receptores de 5-HT, y de su actividad fisiológica e implicación en patologías en los cuales está implicado el sistema serotoninérgico, presenta un gran interés y está produciendo resultados relevantes continuamente.<br /><br /><a href="http://www.tesisenred.net/TESIS_UniZar/AVAILABLE/TDR-1103108-103506//TUZ_0018_iceta_seroton.pdf">Fuente</a><br /><br /></span></div></div>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-2751097601600709502009-10-30T14:37:00.000-07:002009-10-30T14:43:47.204-07:00Efectos antiinflamatorios no dependientes de opiodes de la electroacupuntura a baja frecuenciaEs conocida la analgesia opiode-dependiente de la electroacupuntura (EA) con una baja frecuencia de estimulación, así como la inhibición de la expresión de la proteína Fos en el cuerno dorsal espinal (CDE), esta proteína es el producto del gen c-fos, considerado uno de los genes de expresión temprana candidatos para acoplar la excitación neuronal a las modificaciones adaptativas a largo plazo de la transcripción (2,3). La expresión de proteína Fos se utiliza como marcador del incremento de la actividad neuronal en respuesta a la inflamación y a los estímulos nociceptivos.<br />En este estudio se abolió el dolor con anestesia general y se creó un modelo para estudiar los efectos de la EA sobre la inflamación (2), los resultados demuestran inequívocamente que la inhibición causada por la EA de baja frecuencia sobre el edema inducido por carragenina (CA) y sobre la expresión de proteína Fos no dependen del sistema opiode al estar bloqueado por un antagonista no selectivo como la naloxona (4), que tampoco impidió la inhibición de la actividad neuronal Fos inmunorreactiva (Fos-IR) en láminas superficiales del cuerno dorsal, observada a las cuatro horas que siguieron a la inyección ipsilateral de CA. El incremento en la actividad neuronal que sigue a la injuria o sensibilización central es responsable de la hiperalgesia y la inflamación neurogénica. Se reporta una correlación positiva entre la cuantía del edema y el número de neuronas Fos-IR en el cuerno dorsal (3), hecho que sostiene la existencia de una asociación estrecha entre la severidad de la inflamación periférica y la extensión de la activación neuronal; la interrogante sería si la inhibición de proteína Fos por la EA es secundaria a la reducción del edema o viceversa. Estudios electrofisiológicos, previos demostraron que la inhibición central directa opiode-dependiente de la transmisión nociceptiva por EA o por Neuroestimulación Eléctrica Transcutánea (TENS) en cuerno posterior, es supresora de c fos (2,3,5); en el presente estudio la misma se encuentra bloqueada, por lo que la posibilidad de que el efecto inhibidor sobre la expresión de proteína Fos, al menos en parte, sea secundario a la inhibición de la inflamación periférica, es de considerar.<br />La actividad del sistema opiode es un fenómeno bien documentado durante la acupuntura (3,4,6,7), pues sus efectos son atenuados por la administración sistémica y la microinyección intracerebral de antagonistas, también se ha encontrado un incremento de opiodes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de humanos que sigue a su aplicación. La localización adyacente de neuronas contenedoras de Fos y neuronas betaendorfínicas positivas en el lóbulo anterior de la hipófisis, también sugiere que esta es activada por la acupuntura para incrementar la liberación de opiodes; sin embargo se ha observado que los efectos de la acupuntura sobre pacientes con dolor crónico son resistentes a la naloxona; al parecer los opiodes solo contribuyen al efecto pasajero de la acupuntura, mientras que el control que esta ejerce sobre muchos dolores clínicos complejos es no opiode dependiente (2). La observación que hacen los autores sobre la falta de efectividad de la EA aplicada después de establecida la inflamación, y su importante actividad antiinflamatoria al aplicarla 45 minutos antes de la administración intraplantar (i.pl.) de CA; perfiló un importante efecto profiláctico de relevancia clínica, que limitaría su utilización terapéutica. Existen reportes interesantes de la inefectividad del TENS, que posee algunos mecanismos similares a la EA, para reducir la inflamación articular inducida por CA y Kaolín (8), así como la nota clínica interesante sobre la utilización con mayor frecuencia de la EA en el período preoperatorio para tratar el dolor, la náuseas y vómitos del postoperatorio que en el postoperatorio mismo (9).<br />Algunas características del modelo de edema plantar inducido por CA lo catalogan como excelente para la evaluación de drogas antiinflamatorias (10). Es un procedimiento de tamizaje, pues se suceden una serie de complejas reacciones que involucran a múltiples mediadores, entre ellos: histamina, serotonina, metabolitos del ácido araquidónico vía ciclooxigenasa (COX), citocinas, neuropéptidos. y además la producción de especies reactivas de oxígeno está bien establecida (11-13). Durante los primeros 60 minutos después de la inyección de CA, se inicia la fase no fagocítica, caracterizada por injuria citoplasmática de mastocitos y su degranulación, lesión citoplasmática y de organelos de las células endoteliales de los vasos sanguíneos, así como expresión de interleucina 1 (IL-1) que atrae fagocitos al sitio de irritación (10). Un elemento clave en esta fase temprana es el incremento de sustancia P (SP). Posteriormente y secundaria a la fase anterior comienza la fase fagocítica. Más específicamente según el mediador predominante, se describen cuatro fases: una fase inicial en la que se liberan histamina y serotonina, una segunda fase mediada por cininas, una tercera fase (alrededor de las cinco horas) en la cual la liberación prostaglandinas (PGs) es predominante y una cuarta fase vinculada con infiltración local de neutrófilos y activación de ellos (12-17). El hallazgo de que el pre-tratamiento con EA inhiba el edema, es sugestivo de que pueda inhibir algunas de estas reacciones de la fase no fagocítica como la degranulación de los mastocitos, la expresión de IL-1 y el incremento de SP (14,18,19). Existen reportes de disminución de SP en la periferia, CDE, núcleo trigeminal, así como la reducción de IL-Iß en tejido sinovial y células del Bazo (15) en modelos de artritis en los que se aplicó la EA.<br /><br /><span id="fullpost"><br /><span style="font-weight:bold;">Estudio paramétrico de la electroacupuntura en un modelo de hiperalgesia y expresión de proteína Fos espinal en ratas.</span></span><div><span id="fullpost"><span></span><b><br /></b>La relevancia de este experimento radica en la aplicación de un método electroacupuntural con el animal conciente, no restringido, sin anular el fenómeno doloroso para determinar el efecto antihiperalgésico y estudiar los parámetros ideales de estimulación (frecuencia de pulso, intensidad de corriente, duración del tratamiento, onda de pulso) en condiciones patológicas. Se realizó en un modelo de dolor inflamatorio persistente, inducido por adyuvante completo de Freund (CFA) unilateralmente en la pata trasera (20), condiciones que mimetizan el dolor crónico. Este estudio irrumpe dialécticamente sobre muchos criterios pre-establecidos en la neurobiología de la analgesia electroacupuntural, pues la mayoría de los experimentos anteriores que informaron sobre la parámetro-dependencia de esta, se realizaron en animales sanos, que no expresaban la sensibilización de los nociceptores periféricos y la hiperexcitabilidad del sistema nervioso central, responsables de la hiperalgesia y alodinea que observamos en nuestros pacientes. También los estudios se llevaron a cabo en animales restringidos e influenciados por la analgesia inducida por el estrés (SIA, por sus siglas en inglés) (21,22) o sedados, en condiciones que pudieron soportar intensidades de estímulo muy superiores a las que puede tolerar un animal conciente y estas terapias se realizan en el humano conciente. Evidentemente con este nuevo método, al extrapolar los resultados obtenidos en animales, a humanos con dolor patológico, de alta incidencia en nuestras clínicas (23), estaremos más cerca de la verdad.<br />Los autores probaron mediante la latencia de retirada de la pata (PWL, por sus siglas en inglés) ante una fuente de calor, que el efecto antihiperalgésico de la EA fue óptimo a 10 Hz/3 mA/0.1 ms/20 min por un período de observación de 7 días. Con esta frecuencia fue mucho más efectiva la acción inhibitoria a largo plazo, mientras que a 100 Hz es muy potente pero de corta duración; lo que es consistente con estudios en animales no injuriados en los que altas frecuencias (50-200 Hz) inducen una corta analgesia, mientras que bajas frecuencias (2-4 Hz) inducen analgesia prolongada. No obstante es de notar que la mayor extensión de la analgesia, en estos casos, no alcanzó una hora (24). La baja frecuencia típica de 2 Hz demostrada por otros investigadores en animales no injuriados, en este estudio no tuvo efecto antihiperalgésico, esta discrepancia puede explicarse por la utilización de un rango de intensidades entre 2-3 mA, máximo tolerado por el animal conciente injuriado con incremento de su sensibilidad dolorosa, que también explica mayor sensibilidad a la EA, mientras que otros autores trabajaron con intensidades muy altas de 20-30 mA, en animales no injuriados, restringidos y a veces anestesiados. También por el tipo de prueba aplicada, en este caso la PWL y en los anteriores la de retirada de la cola (TFL, por sus siglas en inglés). Algunos autores (25) describen la inefectividad de la PWL, para mostrar las variaciones del umbral nociceptivo ante una frecuencia de estímulo de 2-4 Hz, sucede lo contrario con el TFL, por la participación de varios circuitos neuronales que modulan de manera diferente en condiciones de baja frecuencia de EA.<br />Las discordancias entre la duración del efecto analgésico en este modelo de dolor inflamatorio, con respecto a animales no injuriados, sugieren que la EA puede activar el sistema nervioso central (SNC) o el sistema neuroendocrino de formas diferentes según las condiciones patológicas o de salud del animal. Este hecho es consistente con reportes sobre los efectos analgésicos de los agonistas mu (pi) y delta (6) opiodes, que son potenciados durante la inflamación persistente (26). La EA pudiera activar más extensamente al sistema inhibitorio endógeno y al eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en modelos inflamatorios, que en animales no injuriados, esto explicaría los efectos terapéuticos prolongados de la acupuntura por días y meses (20). Los autores consideran que la antihiperalgesia inducida por baja y alta frecuencia de EA es mediada por el sistema espinal y supraespinal de opiodes, que puede inhibir la actividad de neuronas nociceptivas a través del incremento de opiodes espinales (2,4,6,24); también por la reducción de SP (2,18). Está bien establecido que la EA a baja frecuencia induce incremento de endorfinas y hormona adenocorticotrópica (ACTH) desde la hipófisis, aumento del nivel de glucocorticoides plasmáticos, los cuales suprimen la inflamación al deprimir la producción de mediadores pro-inflamatorios (citocinas) periféricamente en el sitio injuriado, lo que pudiera evitar la sensibilización de nociceptores (5,6,7).<br />En cuanto a la expresión de proteína Fos (20) describen una correlación paramétrica con los estudios funcionales, pues ambas frecuencias 10 Hz y 100 Hz, suprimen significativamente la expresión de esta en la mitad medial de las láminas I-II del cuerno posterior, a donde llegan las aferentes primarias nociceptivas desde sus terminaciones en la pata trasera. Además causan incremento de la expresión de esta proteína en láminas más profundas como la III-IV, donde las fibras gruesas mielinizadas Aoc y Aß terminan, lo que confirma que la EA inhibe y activa selectivamente subpoblaciones neuronales en el CDE (2,3,5,20). Esto sugiere que la EA pudiera activar estas fibras y su efecto antihiperalgésico dependería de la activación preponderante de las fibras gruesas mielinizadas sobre las finas no mielinizadas. Consecuentemente, los autores plantean la hipótesis de que la EA activaría neuronas espinales que transmitirían la señal acupuntural al cerebro y también estimularía al sistema inhibitorio endógeno, el cual pudiera inhibir la hiperalgesia y la expresión de proteína Fos en la parte medial de la Láminas I-II del cordón espinal (20). Ellos observaron además, que la EA aplicada durante 30 minutos, no tiene efecto sobre la expresión de Fos en la parte medial de las láminas superficiales, pero induce su expresión en la mitad lateral de estas láminas y en todas las regiones de las láminas III-IV, VII-IX y X. Otras investigaciones han establecido que ambos sistemas descendentes, el inhibidor y el facilitador, modulan la transmisión de los impulsos nociceptivos a nivel espinal (5-7,19,21,25). Los autores sugieren que el estímulo prolongado pudiera activar el sistema facilitador descendente atenuando la inhibición del dolor en este modelo de dolor inflamatorio (20).</span></div><div><span id="fullpost"><br /><span style="font-weight:bold;">Estudio paramétrico de la electroacupuntura en un modelo de hiperalgesia y expresión de proteína Fos espinal en ratas.</span></span></div><div><span id="fullpost"><span></span><b><br /></b>La relevancia de este experimento radica en la aplicación de un método electroacupuntural con el animal conciente, no restringido, sin anular el fenómeno doloroso para determinar el efecto antihiperalgésico y estudiar los parámetros ideales de estimulación (frecuencia de pulso, intensidad de corriente, duración del tratamiento, onda de pulso) en condiciones patológicas. Se realizó en un modelo de dolor inflamatorio persistente, inducido por adyuvante completo de Freund (CFA) unilateralmente en la pata trasera (20), condiciones que mimetizan el dolor crónico. Este estudio irrumpe dialécticamente sobre muchos criterios pre-establecidos en la neurobiología de la analgesia electroacupuntural, pues la mayoría de los experimentos anteriores que informaron sobre la parámetro-dependencia de esta, se realizaron en animales sanos, que no expresaban la sensibilización de los nociceptores periféricos y la hiperexcitabilidad del sistema nervioso central, responsables de la hiperalgesia y alodinea que observamos en nuestros pacientes. También los estudios se llevaron a cabo en animales restringidos e influenciados por la analgesia inducida por el estrés (SIA, por sus siglas en inglés) (21,22) o sedados, en condiciones que pudieron soportar intensidades de estímulo muy superiores a las que puede tolerar un animal conciente y estas terapias se realizan en el humano conciente. Evidentemente con este nuevo método, al extrapolar los resultados obtenidos en animales, a humanos con dolor patológico, de alta incidencia en nuestras clínicas (23), estaremos más cerca de la verdad.<br />Los autores probaron mediante la latencia de retirada de la pata (PWL, por sus siglas en inglés) ante una fuente de calor, que el efecto antihiperalgésico de la EA fue óptimo a 10 Hz/3 mA/0.1 ms/20 min por un período de observación de 7 días. Con esta frecuencia fue mucho más efectiva la acción inhibitoria a largo plazo, mientras que a 100 Hz es muy potente pero de corta duración; lo que es consistente con estudios en animales no injuriados en los que altas frecuencias (50-200 Hz) inducen una corta analgesia, mientras que bajas frecuencias (2-4 Hz) inducen analgesia prolongada. No obstante es de notar que la mayor extensión de la analgesia, en estos casos, no alcanzó una hora (24). La baja frecuencia típica de 2 Hz demostrada por otros investigadores en animales no injuriados, en este estudio no tuvo efecto antihiperalgésico, esta discrepancia puede explicarse por la utilización de un rango de intensidades entre 2-3 mA, máximo tolerado por el animal conciente injuriado con incremento de su sensibilidad dolorosa, que también explica mayor sensibilidad a la EA, mientras que otros autores trabajaron con intensidades muy altas de 20-30 mA, en animales no injuriados, restringidos y a veces anestesiados. También por el tipo de prueba aplicada, en este caso la PWL y en los anteriores la de retirada de la cola (TFL, por sus siglas en inglés). Algunos autores (25) describen la inefectividad de la PWL, para mostrar las variaciones del umbral nociceptivo ante una frecuencia de estímulo de 2-4 Hz, sucede lo contrario con el TFL, por la participación de varios circuitos neuronales que modulan de manera diferente en condiciones de baja frecuencia de EA.<br />Las discordancias entre la duración del efecto analgésico en este modelo de dolor inflamatorio, con respecto a animales no injuriados, sugieren que la EA puede activar el sistema nervioso central (SNC) o el sistema neuroendocrino de formas diferentes según las condiciones patológicas o de salud del animal. Este hecho es consistente con reportes sobre los efectos analgésicos de los agonistas mu (pi) y delta (6) opiodes, que son potenciados durante la inflamación persistente (26). La EA pudiera activar más extensamente al sistema inhibitorio endógeno y al eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en modelos inflamatorios, que en animales no injuriados, esto explicaría los efectos terapéuticos prolongados de la acupuntura por días y meses (20). Los autores consideran que la antihiperalgesia inducida por baja y alta frecuencia de EA es mediada por el sistema espinal y supraespinal de opiodes, que puede inhibir la actividad de neuronas nociceptivas a través del incremento de opiodes espinales (2,4,6,24); también por la reducción de SP (2,18). Está bien establecido que la EA a baja frecuencia induce incremento de endorfinas y hormona adenocorticotrópica (ACTH) desde la hipófisis, aumento del nivel de glucocorticoides plasmáticos, los cuales suprimen la inflamación al deprimir la producción de mediadores pro-inflamatorios (citocinas) periféricamente en el sitio injuriado, lo que pudiera evitar la sensibilización de nociceptores (5,6,7).<br />En cuanto a la expresión de proteína Fos (20) describen una correlación paramétrica con los estudios funcionales, pues ambas frecuencias 10 Hz y 100 Hz, suprimen significativamente la expresión de esta en la mitad medial de las láminas I-II del cuerno posterior, a donde llegan las aferentes primarias nociceptivas desde sus terminaciones en la pata trasera. Además causan incremento de la expresión de esta proteína en láminas más profundas como la III-IV, donde las fibras gruesas mielinizadas Aoc y Aß terminan, lo que confirma que la EA inhibe y activa selectivamente subpoblaciones neuronales en el CDE (2,3,5,20). Esto sugiere que la EA pudiera activar estas fibras y su efecto antihiperalgésico dependería de la activación preponderante de las fibras gruesas mielinizadas sobre las finas no mielinizadas. Consecuentemente, los autores plantean la hipótesis de que la EA activaría neuronas espinales que transmitirían la señal acupuntural al cerebro y también estimularía al sistema inhibitorio endógeno, el cual pudiera inhibir la hiperalgesia y la expresión de proteína Fos en la parte medial de la Láminas I-II del cordón espinal (20). Ellos observaron además, que la EA aplicada durante 30 minutos, no tiene efecto sobre la expresión de Fos en la parte medial de las láminas superficiales, pero induce su expresión en la mitad lateral de estas láminas y en todas las regiones de las láminas III-IV, VII-IX y X. Otras investigaciones han establecido que ambos sistemas descendentes, el inhibidor y el facilitador, modulan la transmisión de los impulsos nociceptivos a nivel espinal (5-7,19,21,25). Los autores sugieren que el estímulo prolongado pudiera activar el sistema facilitador descendente atenuando la inhibición del dolor en este modelo de dolor inflamatorio (20)</span></div><div><span id="fullpost"><br /><b>Sinergismo de la electroacupuntura con los antagonistas de receptores excitatorios para inhibir la hiperalgesia inducida por carragenina y la expresión de proteína Fos espinal.</b></span></div><div><span id="fullpost"><br />Los autores basaron sus estudios en hallazgos previos, que favorecían la importancia de los receptores de aminoácidos (aa) excitatorios como blancos para el tratamiento del dolor. Entre ellos, la inhibición de la respuesta bifásica inducida por formalina tras la administración de antagonistas NMDA y la supresión de la variabilidad de respuestas nociceptivas ante la injuria nerviosa y la inflamación periférica, causada por estos (41,42). En contraste el uso de antagonistas de receptores ácido2-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico (AMPA) y kainato (KA) tenían resultados conflictivos (43), por lo que se propusieron estudiar comparativamente los efectos del antagonista NMDA (AP5) y el antagonista AMPA/KA (DNQX) en la hiperalgesia térmica inducida por CA y su repercusión en la expresión de Fos espinal en ratas (41). También determinaron un posible sinergismo en los efectos antinociceptivos de la EA con ambos antagonistas a dosis subanalgésicas. Ellos demostraron una potente reducción de la producción de las concentraciones de glutamato y aspartato en el CDE, tras el estímulo electroacupuntural a 2Hz, y pudieron establecer una relación entre la analgesia electroacupuntural y los receptores de aa excitatorios (41-43).<br />El AP5 suprimió de manera dosis dependiente la hiperalgesia térmica inducida por CA a dosis que no interferían las funciones motoras, también redujo de manera significativa la expresión de Fos en las láminas I-II y V-VI. Con el DNQX se logró el mismo resultado pero a dosis muy superiores. Desde 1992, otros estudiosos del tema propusieron una diferenciación funcional entre estos receptores en el procesamiento nociceptivo espinal (43).<br />En cuanto a la combinación con la EA, se observó un potente sinergismo al inhibir la hiperalgesia inducida por CA y la expresión de Fos espinal. Al parecer la EA responde a varios mecanismos biológicos, como el incremento de diferentes neuropéptidos en el SNC. Se ha reportado que el efecto analgésico de la EA en la rata es equivalente a una baja dosis de morfina de 3mg/kg (41). Hoy existen importantes evidencias a favor de que los aa excitatorios ejercen sus efectos farmacológicos por interacción con el sistema opiode, especialmente en la regulación de la nocicepción (41,42). El pre-tratamiento con antagonistas NMDA y AMPA/KA potencializa y prolonga la analgesia inducida por opiodes (42,43), también un antagonista del sitio de glicina, el 7-chlorokynurenato, incrementa el efecto de la morfina sobre la respuesta repetitiva a la estimulación de la fibras C en el cuerno posterior.<br />La máxima disminución de aa excitatorios se observó a los 30 minutos después de iniciada la EA, los valores se restablecieron al nivel basal a los 60 minutos después de cesar el estímulo y la preadministración de naloxona bloqueó completamente el efecto (41).<br />La combinación de la EA y los antagonistas actúa sobre los receptores presinápticos de opiodes y los postsinápticos de aa excitatorios. La actividad de los opiodes presinápticamente sobre las terminales de fibras C, reduce la liberación del neurotransmisor excitador y puede producir un sinergismo con la inhibición del antagonista sobre el receptor NMDA. Aunque el incremento en la producción de opiodes producida por al EA puede no ser alta en la médula espinal, también la activación de las vías centrales descendentes inhibitorias y la actividad de receptores opiodes supraespinales inducida por esta, puede contribuir al efecto sinérgico (44,45).<br />La relevancia clínica de la utilización de combinaciones de bajas dosis de antagonistas, muy neurotóxicos a dosis superiores, con la EA que solo induce una analgesia moderada, radica en su efectividad y en la reducción de los efectos indeseables (41). Una limitación de este estudio pudiera ser la restricción del animal durante el tiempo de estimulación que genera SIA (21,22). También las dificultades con un grupo control para la EA, totalmente carente de efectos analgésicos, en este caso se utilizó una forma de acupuntura simulada no invasiva, pero el acápite del grupo control constituye un conflicto para todas estas investigaciones (2,5,6,19-21,24,27,41).<br /><br /><a href="http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1134-80462007000400007&script=sci_arttext">Fuente</a><br /><br /></span></div>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-86369973657333277652009-10-30T13:49:00.000-07:002009-10-30T13:57:13.148-07:00Papel de la vía del AMPc, de la proteína G y de las neurotrofinas en las acciones de los neurotransmisoresDurante la década de 1970 se llego a la conclusión de que no todas las acciones de las drogas psicotrópicas podían ser explicadas en términos de niveles de neurotransmisores y sus receptores: se empezó a dar más importancia al papel de los segundos mensajeros y las vías de transducción de señales intracelulares que mediaban las acciones de los neurotransmisores. La elucidación de esas vías han provisto un mejor entendimiento de la patofisiológias de las anormalidades neurológicas y conductuales. En el período comprendido entre 1976 y 1987 el tema se tornó más complejo: además de la regulación de los canales iónicos como parte de los efectos de los neurotransmisores, se demostró que todos los procesos que ocurren dentro de las neuronas son regulados por los mismos neurotransmisores a través de cascadas bioquímicas de mensajeros intracelulares, entre las que se encuentran las proteína de unión a GTP (proteínas G), los segundos mensajeros (AMPc, Ca2+ , óxido nítrico, fosfatidil inositol, ácido araquidónico) y las proteínas-kinasas y fosfatasas (proteínas que agregan o remueven grupo fosfatos de ditintas proteínas y alteran la respuesta biológica). Estas respuestas a los neurotransmisores varían en su duración y se pueden clasificar en: 1- Procesos rápidos (apertura o cierre de canales iónicos). 2- Procesos modulatorios de corto plazo (modulación del estado metabólico general de las neuronas, síntesis y liberación de neurotransmisores, funcionalidad de receptores). 3- Procesos modulatorios a largo plazo (regulación de la expresión génica) En el período comprendido entre 1987 y 1994, la complejidad del modelo siguió aumentando: se comprobó la participación de las neurotrofinas y sus receptores tirosinakinasa (a través de los cuales se producen sus efectos) en la neurotransmisión. Además, se encontró que preoteinas-kinasas citoplasmapáticas (ERKs y SRCs) están bajo control de señales extracelulares (como los neurotransmisores o las neurotrofinas) a través de procesos dependientes de segundos mensajeros. En la figura 3 se presenta un resumen esquemático de este complejo modelo (1,8). El alto grado de interacciones observado en esta figura sugiere que una perturbación primaria en una vía particular produce cambios en otras vías contribuyendo a muchas respuestas biológicas a partir de una perturbación inicial. Es decir que, aunque la mayoría de las drogas psicotrópicas interactuan inicialmente con distintas proteínas localizadas en el espacio extracelular de la sinapsis, sus acciones son producidas a través de las vías de mensajeros intracelulares que median las señales extracelulares. Papel de las cascadas de señalización de factores neurotróficos en las adaptaciones inducidas por drogas de abuso en el sistema dopaminérgico mesolímbico A principios de la década de 1990, los factores neurotróficos fueron estudiados ya que desempeñan un papel importante en el crecimiento y la diferenciación neuronal durante el desarrollo. Sin embargo, recién en los últimos años de esta década fue demostrado que los factores neurotróficos también estarían involucrados en la regulación de la transducción de señales en el cerebro adulto totalmente diferenciado así como en el mecanismo de adicción a drogas (3, 11, 15). En el VTA, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) interactúa con su receptor TrkB que tiene la capacidad de autofosforilarce; este receptor activa una pequeña proteína G, Ras, que a su vez activa a una protrína-kinasa llamada Raf; esta proteína fosforila y activa otra proteína-kinasa, MEK, que fosforila y activa la protina–kinasa ERK.<br /><span id="fullpost"><br />Esta última produce muchos de los efectos de las neurotrofinas en la función celular, activando distintas proteínas; se supone que también activa otras proteínas-kinasas, como RSK, que fosforila al factor de transcripción CREB que puede alterar la expresión de muchas proteínas celulares, entre ellas la tirosina hidroxilasa (TH) (Figura 4). La exposición crónica a la cocaína induce la up-regulation de la actividad de TH, a través de la perturbación de otra vía, la del ERK. El tratamiento crónico con drogas de abuso al generar un aumento en los niveles de receptores a glutamato, activa la cascada del ERK en el VTA. Horger y colaboradores (1999) demostraron que una infusión de la neurotrofina BDNF directamente sobre el VTA previene y revierte la capacidad de la cocaína para aumentar la actividad de TH en el VTA y también previene la up-regulation del AMPc en el NAc .no ocurre lo mismo con el factor de crecimiento nervioso (NGF), ya que el VTA tiene bajos niveles del receptor específico de NGF (TrkA), pero altos niveles del receptor específico del BDNF, TrkB (3). A su vez, es necesario tener en cuenta que la infusión aguda de BDNF aumenta los niveles de ERK, mientras que la crónica los disminuye, lo cual sugiere que la activación persistente de ERK conduciría a una disminución compensatoria en la expresión de la cascada del ERK, retornándolo a sus niveles normales (9). Otros factores nuerotróficos, como al factor neurotrófico ciliar (CNTF) regulan la función celular a través de una cascada diferente: el CNTF se une a un receptor α que forma un complejo ternario con dos receptores β. Este complejo activado conduce, a su vez, a la activación de una tirosina-kinasa citoplasmática, janus-kinasa (JAK), que activa a la familia de factores de transcripción , STAT. Esta familia de proteínas media los factores del CNTF sobre la expresión génica. Estudios recientes (15) demostraron que la administración crónica de cocaína aumenta los niveles totales de JAK2 en el VTA, demostrando así otras acciones de las drogas de abuso sobre las vías de señalización , distintas de las cascadas de segundos mensajeros. Los déficits del neurodesarrollo, los disturbios en la migración celular y las desconexiones de estructuras neuronales y gliales son discutidos como posibles mecanismos patológicos de desordenes psiquiátricos. Los factores neurotróficos como el CNTF y el BDNF desempeñan un papel central en la regulación tanto del desarrollo neural como de la neuropatología (11). Además de sugerir que algunos de estos sitios serian blancos farmacológicos para el tratamiento de la adicción , estos hallazgos indican que varios de los efectos a largo plazo de las drogas de abuso en el sistema dopaminergico mesolímbico pueden ser llevados a cabo mediante la perturbación de las vías de señalización de factores neurotróficos.<br /><br /><a href="http://www.sciens.com.ar/tratadodepsiquiatria/titulos/psico/pdf/Numero03-Nota01.pdf">Fuente</a><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-91064273184994665852009-10-29T10:43:00.000-07:002009-10-29T10:45:03.055-07:00Mecanismos neurobiológicos de la nocicepción y antinocicepciónNEUROBIOLOGÍA<br />Estos disturbios sensoriales denominados neuroplasticidad neuronal, han sido estrechamente ligados a alteraciones en la función del SNC, de los ganglios de las raíces dorsales, y las astas posteriores de la médula espinal. Diversas evidencias sugieren que después de un estímulo nocivo, neuropéptidos de las fibras C participan en la sensibilización central entre otros: la sustancia P, la neurokinina A, somatostatina , péptido del gen relacionado con la calcitonina (PRGC) o Calcitonin gen Related Peptid (PRGC) y galanina el cuerno dorsal de la médula espinal. De igual forma los aminoácidos excitatorios participan en la neuroplasticidad inducida por daño en la médula espinal y en el tálamo, corroborándose por el hecho de que ante un estímulo nocivo se liberan cantidades de glutamato y aspartato en la médula espinal y por el contrario la administración de antagonistas de estos aminoácidos la inhiben. Entre los mecanismos centrales de la nocicepción está la interacción entre los neuropéptidos y los aminoácidos excitatorios (EAAs) localizados en las terminales de las neuronas aferentes primarias. La SP produce una respuesta prolongada de las neuronas del cuerno dorsal a la aplicación iontoforética de glutamato o de NMDA. El tratamiento combinado con SP y NMDA produce una mejoría evidente de las respuestas de las neuronas del cuerno dorsal ante la estimulación mecánica nociva o inclusive a la no-nociva. En tanto la SP, la NK-A o el PRGC mejoran la liberación de glutamato y aspartato desde el cuerno dorsal de la médula espinal, la SP produce una potenciación del glutamato y el NMDA. Los datos anteriores muestran que los neuropéptidos y EAAs pueden contribuir a la neuroplasticidad en el SNC afectando el comportamiento nociceptivo, sin embargo la manera de como se producen estos cambios aún no es totalmente dilucidada. Es posible que los neuropéptidos y los EAAs ocasionen alteraciones en la excitabilidad de la membrana por medio de interacciones con sistemas de segundos mensajeros y cinasas proteicas, o produzcan un incremento del calcio intracelular en las neuronas nociceptivas influyendo en la excitabilidad de la célula. Por su parte el glutamato y el aspartato estimulan flujo de calcio a través de canales operados por los receptores NMDA. La SP contribuye a la elevación del calcio intracelular movilizando su liberación desde los almacenes celulares.<br /><br /><span id="fullpost"><br />NEUROPLASTICIDAD<br /><br />Se sabe que el incremento de calcio dentro de la neurona genera cambios en la fosfolipasa C (FLC), activación de los receptores NK-1 por la SP y de los receptores EEA metabotrópicos por glutamato y aspartato, de igual forma estimula la hidrólisis de fosfolípidos (inositol) por activación de polifosfoinositósidos específicos (fosfokinasa C o PKC). La FLC es una enzima que cataliza la hidrólisis de polifosfatidilinositol en los mensajeros intracelulares inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol DAG. Recientemente se ha demostrado que la actividad de la PKC mejora la liberación basal y evocada de glutamato y aspartato, aumentando la probabilidad de apertura de los canales de Mg y por ende de los canales de los receptores NMDA. La entrada anormal de Ca intracelular y de la activación de la PKC incrementan la expresión de protooncogenes como el c-fos. Los productos proteicos de estos protooncogenes actúan como terceros mensajeros, los cuales están involucrados en el control transcripcional de genes que codifican diversos neuropéptidos, incluyendo a las encefalinas y a las takikininas. La estimulación nociva protagoniza la expresión de los protooncogenes y sus productos proteicos. Hunt fue el primero en demostrar que la proteína de c-fos producía fos expresado en las neuronas postsinápticas de los cuernos dorsales de la médula espinal. La expresión fos ha sido demostrada en el cuerno dorsal espinal de la rata en respuesta a diversos estímulos nocivos como la inyección de formalina o carragenina, la aplicación de cristales de urato o de sodio en sus articulaciones, y con la inyección de ácido acético en vísceras con la inducción de poliartritis con medio de Freund´s e inclusive en el dolor neuropático experimental. La estimulación nociva genera la expresión en la médula espinal de otros protooncogenes como el fos B, Jun, Jun B, Jun D, NGF1-A, NGF-1B y SRF. Fos en estructuras del SNC involucradas en la transmisión del dolor incluyendo a la sustancia gris periacueductal, tálamo, habénula y cortex somatosensorial. Se ha observado también que hay una estrecha correlación entre el comportamiento doloroso y el número de células que expresan Fos, sin embargo el pretratamiento con morfina produce una supresión dependiente de la dosis de la expresión de Fos. La proteína fos forma un heterodímero con Jun, los cuales se unen a AP-1 conformando elementos para formar un sitio de enlace DNA en la región promotora de su gen blanco, existe la evidencia que sugiere que c-fos participa en la regulación de RNAm codificando varios péptidos en la médula espinal de la rata. Cuando se induce una inflamación periférica del nervio trigémino por lesión o estimulación se produce un incremento en la expresión de RNAm que codifica a la dinorfina, a la encefalina, a la sustancia P y al PRGC en los ganglios de la raíz dorsal del núcleo caudal, de igual forma hay una fuerte evidencia que sugiere que los genes de la preprodinorfina y la preproencefalina son blancos para c-fos. Por esto, el incremento en la proteína Fos, cuyo pico aparece dos horas después de ocurrida la inflamación periférica, es seguido por un modesto incremento en la preproencefalina mRNA y un gran incremento en la preprodinorfina RNAm. Mientras el estímulo nocivo inducido incrementa la preprodinorfina RNAm, seguido por un incremento subsecuente en el péptido dinorfina. El incremento en la preproencefalina RNAm no produce un incremento medible del péptido encefalina. Se piensa que el c-fos está involucrado en el control transcripcional de los genes de la dinorfina y encefalina quienes producen disminución de los efectos antinociceptivos y pueden proveer un mecanismo mediante el cual la hiperalgesia y la plasticidad central son minimizadas. Por otra parte, mientras la dinorfina y otros opioides kappa son usados para producir efectos moderados antinociceptivos a nivel del cuerno dorsal de la médula espinal. La dinorfina en particular, produce campos receptivos expandidos y facilitación de las respuestas de aproximadamente un tercio de las células superficiales del cuerno dorsal, mientras que en otro tercio inhibición de las respuestas. Por lo que se ha sugerido que mientras que la dinorfina puede producir efectos excitatorios directos sobre las neuronas de proyección espinal, también puede producir inhibición por un mecanismo de retroalimentación negativo sobre las neuronas que contienen dinorfinas. Esto sugiere que la dinorfina puede tener efectos moduladores complejos en el desarrollo de la plasticidad central y la hiperalgesia mediante diversos mecanismos. Dada la complejidad de los mecanismos neurobiológicos de la nocicepción y de la antinocicepción se requiere de un amplio análisis de cada proceso en particular, lo que permitirá sin duda entender mejor el alivio del dolor antes, durante y después de la anestesia.<br /><br /><a href="http://www.medigraphic.com/pdfs/rma/cma-2004/cmas041ad.pdf">Fuente</a> <br /><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-13533889727807267632009-10-29T09:28:00.000-07:002009-10-29T09:32:08.863-07:00Efecto de la capsaicina sobre la producción de TNF-α en células mononucleares<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjm9B9a3CWlojFj468S3WjK6BL3EYfmGDt5AZ6Fu7EUflnzBYaWesUg9MVjEOIyK7PNlO7Dr6bnEzm-XnVT15BsHC8MV1RpidMyftlA55edq_A6GayRQLO4MoKqBWi0pEHeXtlJmmYzUtk/s1600-h/capsaicina.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 124px; height: 34px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjm9B9a3CWlojFj468S3WjK6BL3EYfmGDt5AZ6Fu7EUflnzBYaWesUg9MVjEOIyK7PNlO7Dr6bnEzm-XnVT15BsHC8MV1RpidMyftlA55edq_A6GayRQLO4MoKqBWi0pEHeXtlJmmYzUtk/s200/capsaicina.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5398060554753354114" /></a>Capsicum annuum, es una planta que pertenece a la familia Solanacea, conocida comúnmente como “ají de trueno”, un tipo de pimiento que es frecuentemente usado en la preparación de comidas de uso común en la selva de Bagua, en la región nororiental del Perú, pero, además es usada tradicionalmente en fitoterapia en forma de loción de uso tópico. Uno de sus principales componentes es la capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida; C18H27NO3), sustancia que pertenece a la familia de los vaniloides1,2.<br /><br />La capsaicina estimula los termoceptores y nociceptores polimodales como el receptor de neuronas sensoriales cutáneas (Vanilloid Receptor 1, VR1), incrementando la liberación masiva de neuropéptidos, incluyendo la sustancia P, responsable de la transmisión de señales de dolor1,3. <br /><br />Por tanto, inicialmente la capsaicina causaría dolor; sin embargo, este síntoma tiende a disminuir con aplicaciones sucesivas, las que reducen drásticamente los neuropéptidos y la inflamación4-6. Asimismo, la capsaicina ha demostrado un efecto antiinflamatorio al disminuirla producción de moléculas pro inflamatorias como la ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2), prostaglandina (PGE2), óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS), también causa alteraciones en las concentraciones de IkB, molécula que está implicada en la transcripción mediada por NFκB en macrófagos peritoneales murinos estimulados con LPS7. Sin embargo, su acción sobre citokinas pro o antiinflamatorias no ha sido previamente evaluada. <br /><br />En este estudio demostramos que el tratamiento de células mononucleares de sangre periférica de ratas (CMSP) con capsaicina presenta un efecto antiinflamatorio al disminuir la producción de TNF-α una citokina pro inflamatoria, la cual tiene un papel importante en los procesos inflamatorios agudos y crónicos.<br /><br /><span id="fullpost"><br />Utilizando nuestro modelo in vitro, hemos observado el efecto de capsaicina, uno de los principales componentes del Capsicum annum un producto natural de uso tradicional. Algunas propiedades antiinflamatorias de capsaicina ya habían sido previamente evaluadas por Kim et al.7, quienes demostraron que la capsaicina a través de su acción sobre la vía del NF-kB evita la translocación de este factor de trascripción, con lo cual no es posible que se activen los genes que dan origen a moléculas pro inflamatorias como prostaglandinas, o enzimas con actividad pro inflamatoria como ciclooxigenasas, óxido nítrico sintetasa inducible, entre otras. Sin embargo, el efecto sobre la producción de TNF-α no ha sido previamente evaluado, lo cual es altamente probable que suceda, teniendo en cuenta que usa similares vías de activación que las anteriores moléculas. Una alternativa para el estudio de procesos inflamatorios crónicos es el uso de modelos in vitro e in vivo. Sandoval et al. usaron células RAW264.7 para estudiar in vitro la inhibición de la síntesis o liberación de TNF-α inducida por LPS de un producto natural (uña de gato)11.<br /><br />El modelo en ratas MHC-susceptibles a la inducción de artritis por colágeno semeja características histológicas e inmunológicas propias de este proceso en el humano, como la formación de panus, erosión del cartílago e in- filtración celular y la elevada producción de citokinas y moléculas pro inflamatorias, respectivamente12,13.<br /><br />Asimismo, Aguilar et al. usaron el modelo del edema plantar agudo con carragenina en ratones BALB/c para estudiar la actividad antiinflamatoria de extractos naturales14. Mediante el uso de LPS (un antígeno de origen bacteriano) hemos reproducido el elevado nivel de la citokina TNF-α característico de los procesos inflamatorios crónicos. Sería importante que estudios posteriores puedan demostrar el efecto antiinflamatorio de capsicum en estos modelos.<br /><br />El tratamiento de los grupos control con el vehículo diluyente (etanol absoluto) nos permite concluir que no ejerce aumento en la producción de esta citokina por lo que resulta inocuo su uso como tal. Asimismo, es importante indicar que tanto la capsaicina a las con-centraciones mencionadas y su diluyente a un volumen que represente el 1% del volumen usado por pocillo de cultivo celular evitará los efectos tóxicos producidos por el etanol absoluto usado a mayor volumen.<br /><br />Se estudió tres concentraciones de capsaicina (0,01μM; 0,1μM; 1μM) para evaluar su efecto sobre la producción de TNF-α en CMSP. Hemos encontrado que a la concentración de 1 μM se obtiene una disminución de 21,9% de la producción de TNF-α en CMSP estimuladas con LPS. Podría argumentarse que este efecto se deba a la acción de capsaicina sobre la vía del NF-KB; sin embargo, no se descarta su acción sobre otras vías que intervienen en la producción de esta citokina como Fosfatidilinositol 3-kinasa, Protein kinasa C, Mitogen-Activated Protein (MAP) kinase, ERK (Extracelular signal-Regulated Kinase), JNK (c-Jun N-terminal Kinase), p38, BMK1/ERK5.<br /><br />Nuestro estudio evaluó concentraciones de capsaicina en un rango relativamente estrecho, por lo cual es necesario investigar que es lo que ocurre a mayores concentraciones, también es preciso descartar el hecho que a concentraciones mayores esta disminución se podría deber a algún efecto citotóxico del compuesto (capsaicina) y finalmente, además, sería importante trabajar con el extracto proveniente del Capsicum annum, según la medicina tradicional.<br /><br /><br /><a href="http://www.scielo.org.pe/scielo.php?pid=S1726-46342006000100008&script=sci_arttext&tlng=es">Fuente</a><br /><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-19954335367234482972009-10-28T11:17:00.000-07:002009-10-28T11:24:53.042-07:00Nuevas moléculas relacionadas con la nocicepciónLa plasticidad neuronal, una característica esencial del sistema nervioso, es una “palabra murmurada” en la actual investigación del dolor. Las fluctuaciones en la expresión de los genes que reflejan cambios en las demandas funcionales sobre las neuronas individuales son un hecho cotidiano. En presencia de una inflamación periférica permanente, por ejemplo, la activación prolongada de las fibras C altera la pauta de transcripción génica en las células del ganglio de la raíz dorsal (GRD) y las neuronas del asta dorsal. Cuando se produce una lesión de los nervios periféricos, los cambios en la excitabilidad de las neuronas y los niveles de mRNA en las neuronas sensoriales crean las condiciones idóneas para que aparezca dolor crónico. Recientemente se han descubierto algunos mecanismos que contribuyen al aumento de la excitabilidad en el GRD.<br /><br />Un ejemplo sorprendente es el de la capsaicina o receptor 1 vanilloide (VR1) que ha sido clonado y caracterizado (4). Curiosamente, los protones, cuya concentración aumenta en un entorno ácido (lo que ya se sabía que aumenta el efecto nocivo de la capsaicina), parecen ser ligandos endógenos de VR1 (5). Las marcadas similitudes funcionales entre la activación de VRl inducida por capsaicina y la inducida por calor indican que VR1 es el transductor fisiológico de los estímulos dolorosos producidos por el calor.<br /><br />Las marcadas similitudes funcionales entre la activación de VR1 inducida por capsaicina y la inducida por calor indican que VR1 es el transductor fisiológico de los estímulos dolorosos producidos por el calor.<br /><br />Recientemente se han descubierto unos canales sensibles a los protones, una familia de canales iónicos que se activan al aumentar la acidez del entorno (disminución del pH) (6,7). Estas proteínas, llamadas canales iónicos sensibles al ácido o ASICs, pueden dividirse en cinco subtipos, cada uno de ellos con unas características diferentes en términos de cinética de activación, dependencia del pH y especificidad tisular. Cuatro de esos subtipos se expresan en neuronas sensoriales de pequeño diámetro, convirtiéndoles en candidatos mediadores de la hiperalgesia en los tejidos inflamados y mal regados que se vuelven acidóticos.<br /><br />Entre otras proteínas de los canales iónicos que se han clonado recientemente, el canal de sodio (Na+) resistente a tetrodotoxina (TTX) ha atraído la mayor atención por su localización en el sistema nervioso y su expresión únicamente después de alguna lesión neurológica (8,9). Este tipo de canal se encuentra principalmente en neuronas aferentes primarias desmielinizadas de pequeño diámetro. Los experimentos electrofisiológicos e inmunohistoquímicos realizados en ratones “bloqueados” (10) han sugerido que un canal Na+ resistente a TTX (llamado PN3 o específico de neuronas sensoriales, SNS), podría desempeñar un papel fundamental en los estados de dolor persistente, como dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico.<br /><br />Otra proteína de los canales iónicos que está implicada en la nocicepción es el receptor de la adenosinatrifosfato (ATP). Se sabe que el AT P d e s p o l a r i z a las neuronas sensoriales, y la liberación de AT P p o r parte del tejido dañado puede aumentar la activación de los nociceptores (11). Entre los diferentes miembros que componen la subfamilia de receptores del AT P llamada P2X se ha clonado y caracterizado el receptor P2X3 y se ha demostrado mediante hibridación in situ que se localiza en neuronas nociceptivas de pequeño tamaño. Considerando la localización anatómica de este canal y el efecto algésico del AT P, se ha sugerido que el canal P2X3 podría mediar la activación provocada por el AT P de pequeñas neuronas nociceptivas (l2).<div><br /></div><div><a href="http://revista.sedolor.es/articulo.php?ID=240">Fuente</a></div>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-22275530728275762632009-10-28T08:30:00.000-07:002009-10-28T08:49:56.583-07:00Interacción de los receptores dopaminérgicos D4 y opioides tipo μ en el estriado<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg7g1ut0_SZRWJx_xq2Yho961g0TpVzl4uuZbvbea88IxDUY3sVPue8SNQKh0viaph_VeRD4AQT8MupOc1QfJxx4KnBy3w0Vl8qtFUEJ_MjQJ3xWxDmzJlsG0amYu3KnBn8GPR_OgNsINY/s1600-h/receptor+opioide.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 200px; height: 161px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg7g1ut0_SZRWJx_xq2Yho961g0TpVzl4uuZbvbea88IxDUY3sVPue8SNQKh0viaph_VeRD4AQT8MupOc1QfJxx4KnBy3w0Vl8qtFUEJ_MjQJ3xWxDmzJlsG0amYu3KnBn8GPR_OgNsINY/s200/receptor+opioide.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5397676408451109746" /></a><span style="font-weight:bold;">Sistema Opioide Endógeno </span><br /><br />El sistema opioide endógeno está constituido por péptidos y sus receptores que están ampliamente distribuidos por el sistema nervioso central y periférico de mamíferos. Además de su función antinociceptiva (inhibición de la respuesta ante un estímulo doloroso), participa en la regulación de funciones fisiológicas como la respiración o el estado de vigilia, funciones cardiovasculares y endocrinas, así como la capacidad de afrontar situaciones de estrés (Bodnar y Klein, 2005).<br /><br /><span style="font-weight:bold;">Opioides endógenos</span><br /><br />Los péptidos opioides endógenos se originan a partir de precursores proteicos tras un proceso de maduración enzimática (Rossier, 1988). Así, la proopiomelacortina (POMC) da lugar a las α- y β-endorfinas (Nakanishi et al., 1979); la proencefalina (PENK) es el precursor de las [Met] y [Leu]- encefalinas (Noda et al., 1982); la prodinorfina (PDYN) es fuente de las dinorfinas A y B (Kakidani et al., 1982); y la pronociceptina deriva en nociceptina u orfanina FQ (Meunier, 1997; Reinscheid et al., 1995). Recientemente se han descrito otros péptidos opioides endógenos, las endomorfinas 1 y 2, cuyo precursor no ha sido determinado todavía (Monory et al., 2000; Zadina et al., 1997; Zadina et al., 1999). El marcaje inmunohistoquímico para dinorfina se localiza principalmente en la corteza, CPu, Acb, hipocampo (HPC), hipotálamo y SN (Weber et al., 1982), mientras que en el caso de encefalina, ésta se expresa en corteza, CPu, Acb, hipotálamo, HPC, amígdala, SN y locus coeruleus (LC) (Finley et al., 1981; McGinty, et al., 1982; Miller y Pickel, 1980; Nylander y Terenius, 1987; Stengaard-Pedersen y Larsson, 1981). Las endorfinas se localizan en áreas cerebrales como son tálamo, hipotálamo, HPC, CPu, Acb y SN (Stengaard-Pedersen y Larsson, 1981). Las endomorfinas se han detectado en corteza, CPu, Acb, VP, amígdala, tálamo, VTA y SN (Martin-Schild et al., 1999). Por último, la nociceptina se localiza en corteza, HPC, amígdala, tálamo, VTA, SN y LC (Neal et al., 1999; Nothacker et al., 1996; Schulz et al., 1996). 3.2.<br /><br /><span style="font-weight:bold;">Receptores opioides </span><br /><br />Existen tres familias principales de receptores opioides: receptores μ (MOR) (Chen et al., 1993; Thompson et al., 1993, Wang et al., 1993), receptores κ (KOR) (Li et al., 1993; Yasuda et al., 1993) y receptores δ (DOR) (Evanset al., 1992; Kieffer et al., 1992; Yasuda et al., 1993). En la década pasada, se describió una cuarta familia de receptores opioides, los denominados receptores ORL1 (orphan opioid-like receptors) (Fukuda et al., 1994; Mollereau et al., 1994; Wick et al., 1994). Los péptidos opioides endógenos no se unen de forma exclusiva a un solo tipo de receptor, sino que se unen a varios de ellos con distinta afinidad. Como se muestra en la tabla 1, la β- endorfina y las endomorfinas 1 y 2 son los ligandos principales de los receptores MOR, a los que también se unen con menos afinidad las encefalinas. [Leu]- y [Met]- encefalinas son los ligandos por excelencia de los receptores DOR, aunque éstos también pueden unir β-endorfina. Los receptores KOR unen principalmente dinorfina (Gerrits et al., 2003; Monory et al., 2000; Raynor et al., 1994). La nociceptina es el ligando específico de los receptores ORL1 (Fukuda et al., 1994; Lachowicz et al., 1995; Mollereau et al., 1994; 1995; Reinscheid et al., 1995). Los receptores opioides pertenecen a la familia de receptores transmembrana acoplados a proteínas G, por lo que presentan 7 dominios transmembrana unidos entre si mediante lazos proteicos extra e intracelulares (Chen et al., 1993; Kieffer etal., 1992; Li et al., 1993) (Fig. 6). Todos los receptores clonados hasta ahora están acoplados a proteínas Gi/o (Aghajanian y Wang, 1986; Kurose et al., 1983), por lo que funcionalmente inhiben la actividad del enzima adenilato ciclasa (AC) y disminuyen así los niveles celulares de AMPc. La distribución de los distintos tipos de receptores opioides en el sistema nervioso central ha sido descrita mediante técnicas autorradiográgicas, inmunohistoquímicas e hibridación in situ. Así, los receptores MOR se localizan principalmente en corteza, CPu, Acb, HPC, tálamo, amígdala, VTA, SN, área gris periacueductal (PAG) y LC (Fig. 7). La expresión de los receptores DOR se localiza en corteza, Tu, CPu, Acb, HPC y amígdala (Fig. 7). Los receptores KOR se expresan con mayor abundancia en Tu, CPu, Acb, tálamo, hipotálamo, amígdala, PAG y LC (Fig. 7). Finalmente, el receptor ORL-1 se expresa principalmente en corteza, amígdala, HPC, hipotálamo y LC (Anton et al., 1996; Bunzow et al., 1994; Fukuda et al., 1994; Lachowicz et al., 1995; Meunier, 1997; Mollereau et al., 1994). Como se puede apreciar, los receptores opioides se distribuyen ampliamente en el sistema nervioso central y se coexpresan en varios núcleos cerebrales (Elde et al., 1995; George et al., 1994; Mansour et al., 1987, 1994a; Tempel et al., 1987). Receptor opioide μ Como se ha mencionado anteriormente, los receptores MOR se localizan, entre otras zonas, en regiones relacionadas con las vías dopaminérgicas nigroestriatal y mesolímbica. Este tipo de receptor opioide presenta, tanto en roedores (Arvidsson et al., 1995; Kaneko et al., 1995; Mansour et al., 1995; Svingos et al., 1996), como en monos (Daunais et al., 2001) y en humanos (Peckys y Landwehrmeyer, 1999), un patrón de distribución en mosaico en el CPu, localizándose principalmente en los estriosomas y en los márgenes dorsolaterales bajo el cuerpo calloso (Fig. 8). A lo largo de los eje rostro-caudal y dorso-ventral del CPu se distinguen gradientes de expresión. Tanto en roedores como en primates, los estriosomas que expresan mayores niveles de receptor MOR están localizados en las regiones más rostrales del núcleo. Sin embargo, en roedores MOR se expresa con mayor abundancia en la región dorsal, mientras que en primates esto ocurre en la región ventral. En cuanto a la localización celular, tanto en el CPu como en el Acb, este receptor se expresa en los dos tipos de neuronas de proyección (Wang et al., 1996), aunque preferentemente en las neuronas estriatonigrales (Guttenberg et al., 1996). Recientemente Jabourian y colaboradores (2005) han demostrado su presencia en interneuronas colinérgicas en los estriosomas. A nivel subcelular, MOR se localiza fundamentalmente en la membrana plasmática de perfiles dendríticos y espinas dendríticas de neuronas estriatales, aunque también se ha descrito su expresión en axones y en somas en el Acb (Arvidsson et al., 1995; Moriwaki et al., 1996). Las dendritas reciben proyecciones glutamatérgicas de la corteza prefrontal y dopaminérgicas de la sustancia negra (SN), lo que sugiere que los receptores MOR están involucrados en la modulación postsináptica de la neurotransmisión corticoestrial y nigroestriatal y la regulación de la respuesta de las neuronas estriatales ante estos estímulos (Wang y Pickel, 1998). En la SN, tanto en roedores como en humanos, se ha descrito la localización de este receptor tanto en la región compacta como en la reticular (Mansour et al., 1987, 1995; Peckys y Landwehrmeyer, 1999; Sharif y Hughes, 1989; Tempel y Zukin, 1987), principalmente en varicosidades axónicas y en dendritas. El marcaje inmunohistoquímico es más denso en la SNC que en la SNR (Mansour et al., 1995; Peckys y Landwehrmeyer, 1999). A los receptores MOR se les ha asignado un papel fundamental en la regulación de la analgesia, en la toma de alimentos y en respuestas a situaciones de estrés emocional (Akil et al., 1984; Han et al., 2006; Matthes et al., 1996; Ribeiro et al., 2005; Vaught et al., 1982; Ward y Simansky, 2006), así como en la aparición de los fenómenos de recompensa por el consumo de morfina y de los síntomas asociados al síndrome de abstinencia a opiáceos (Matthes et al., 1996).<br /><span id="fullpost"><br /><span style="font-weight:bold;">Sistema Dopaminérgico </span><br />La dopamina es un neurotransmisor que pertenece a la familia de las catecolaminas y está implicada en el control de una gran variedad de funciones, como son la actividad motora, las emociones y motivaciones, la toma de alimentos y la regulación endocrina (Meck, 2006). En la región mesencefálica del sistema nervioso central se localizan las áreas que sintetizan y liberan dopamina: SN y VTA. Las proyecciones neuronales ascendentes que parten de estas áreas dan lugar a cuatro vías dopaminérgicas principales: vía nigroestriatal, vía mesolímbica, vía mesocortical y vía mesotalámica. Las dos primeras son las de mayor importancia e interés en nuestro estudio (Fig. 9). Las neuronas que constituyen el origen de la vía nigroestriatal envían sus proyecciones desde SNC hacia CPu, Acb y LGP. En la vía mesolímbica, las neuronas dopaminérgicas de VTA proyectan sus axones hacia Acb y Tu. Las neuronas del VTA también envían sus axones hacia corteza, amígdala e HPC formando la vía mesocortical. La vía mesotalámica está constituida por las proyecciones de neuronas del VTA que llegan a la habénula lateral (LHb), núcleo localizado en el tálamo dorsal (Fuxe et al., 1985) (Fig. 9). 4.1.<br /><br /><br /><span style="font-weight:bold;">Receptores dopaminérgicos </span><br /><br />La dopamina ejerce su acción a través de cinco subtipos de receptores que se clasifican en dos familias atendiendo a sus características farmacológicas, estructurales y mecanismos de transducción de la señal. La familia de receptores dopaminérgicos D1 incluye a los subtipos D1 y D5, y la familia D2 está formada por los subtipos D2, D3 y D4 (Missale et al., 1998; Seeman y Van Tol, 1994). Todos los receptores dopaminérgicos son receptores acoplados a proteína G (Fig.10) que presentan 7 dominios transmembrana unidos mediante lazos proteícos extra e intracelulares. Entre ambas familias de receptores existen diferencias estructurales que determinan su unión a las proteínas Gs o Gi/o, entre las que destacan la longitud del tercer lazo proteico intracelular, que es mayor en los receptores de la familia D1, y la longitud del extremo carboxi-terminal, que es mayor en los subtipos de la familia D2. Los distintos subtipos presentan diferencias en su perfil farmacológico ya que tienen distinta afinidad por la dopamina y por diversas sustancias agonistas y antagonistas (tabla 2). Los subtipos D3 y D4 presentan la afinidad más alta por la dopamina y el receptor D1 la menor (Missale et al., 1998). Respecto a los mecanismos de transducción de señales que poseen, los receptores de la familia D1 son capaces de activar la proteína AC mediante la acción de la proteína Gs, mientras que los receptores de la familia D2 la inhiben o no tienen ninguna acción sobre ella por su unión a la proteína Gi/o (Kebabian y Calne, 1979; Missale et al., 1998). Los estudios realizados sobre la localización de estos receptores en el sistema nervioso central reflejan una distribución diferencial de cada uno de los subtipos, lo cual sugiere que cada receptor podría estar involucrado en la modulación de distintas funciones (tabla 3). Los subtipos D1 y D2 son los receptores que se expresan con mayor abundancia en el estriado, pero también se han detectado en corteza, Tu, HPC, SN y VTA (Aiso et al., 1987; Charuchinda et al., 1987; Dubois et al., 1986; Levey et al., 1993; Weiner et al., 1991; Yung et al., 1995). En el estriado presentan una distribución diferencial, ya que las neuronas de proyección estriatonigrales expresan mayoritariamente el subtipo D1 y las estriatopalidales el receptor D2 (Gerfen et al., 1990; Harrison et al., 1990; Meador-Woodruff et al., 1991). El receptor D3 se localiza principalmente en áreas mesolímbicas como son Acb, Tu, islas de Calleja, cerebelo e hipotálamo (Bouthenet et al., 1991; Diaz et al., 1995; Khan et al., 1998). El receptor dopaminérgico D4 se expresa con abundancia en la corteza, HPC y amígdala (Ariano et al., 1997a; Berger et al., 2001; Defagot et al., 1997a,b, 2000; Wedzony et al., 2000), y también en el estriado (Khan et al., 1998; Rivera et al., 2002a). El subtipo D5 se localiza principalmente en corteza, tálamo e HPC (Ariano et al., 1997b; Ciliax et al., 2000; Khan et al., 2000; Rivera et al., 2002b). Receptor dopaminérgico D4 La expresión del receptor D4 en el estriado ha sido motivo de controversia en la última década debido a la falta de coincidencia en la detección de su ARN mensajero (ARNm) y de la proteína, ya que los niveles de expresión del ARNm son muy bajos (Matsumoto et al., 1995, 1996; Meador-Woodruff et al., 1997; Suzuki et al., 1995) mientras que la proteína es abundante (Ariano et al., 1997a; Berger et al., 2001; Defagot et al., 1997a,b, 2000; Lanau et al., 1997; Maugeret al., 1998; Tarazi et al., 1997, 1998). El desarrollo de un anticuerpo específico para este receptor en nuestro laboratorio (Khan et al., 1998) ha permitido demostrar que el receptor D4 presenta en el estriado una distribución heterogénea, en oposición a la distribución homogénea descrita por otros autores (Ariano et al., 1997a; Defagot et al., 1997b), siendo su expresión más abundante en el compartimento estriosomal que en la matriz y en los niveles caudales del núcleo que en los rostrales (Rivera et al., 2002a) (Fig. 11). En el CPu, este receptor se localiza principalmente en somas, dendritas y espinas dendríticas de neuronas de proyección estriatopalidales y estriatonigrales, pero no en interneuronas, aunque también se localizó en axones y terminales axónicos (Rivera et al., 2003). Svingos y colaboradores (2000) describieron que en la región del shell del Acb el receptor D4 se expresa principalmente en axones y terminales axónicos, aunque también, pero en menor medida, en dendritas y espinas dendríticas. Se ha sugerido que estos axones y terminales axónicos D4 positivos pertenecen a terminales aferentes excitatorios de neuronas glutamatérgicas corticales (Berger et al., 2001; Tarazi et al., 1998). En la SN, se ha descrito que este subtipo de receptor dopaminérgico se expresa tanto en la SNC como en la SNR (Defagot et al., 1997a,b; Rivera et al., 2003, Mrzljak et al., 1996). En la SNR los receptores D4 se localizan en terminales axónicos de neuronas GABAérgicas que provienen del CPu (Rivera et al., 2003, Mrzljak et al., 1996), mientras que en la SNC se expresan en somas, aunque aún no se ha determinado a qué tipo neuronal pertenecen (Defagot et al., 1997b). Aunque en los últimos años han aparecido nuevos agonistas y antagonistas específicos para el receptor D4, las funciones neuronales mediadas por estos receptores permanecen aún sin determinar. A pesar de esto, diversos trabajos han implicado a estos receptores dopaminérgicos en la generación de diversos desórdenes y enfermedades como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD; attentiondeficit/ hyperactivity disorder) (Avale et al., 2004; Biederman y Spencer, 1999; Tarazi et al., 2004), así como en el desarrollo de la adicción a distintas sustancias de abuso (Rubinstein et al., 1997), entre ellas los opiáceos (Kotler et al., 1997). También se ha sugerido que este receptor juega un papel importante en la aparición de comportamientos exploratorios en situaciones de novedad (novelty seeking) y en procesos cognitivos como la memoria a muy corto plazo (working memory) (Dulawa et al., 1999; Ebstein et al., 1996, 2000; Falzone et al., 2002; Oak et al., 2000; Powellet al., 2003; Zhang et al., 2004).<br /><br /><a href="http://www.sci.uma.es/bbldoc/tesisuma/1711181x.pdf">Fuente</a><br /><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-43605998765390342642009-10-27T18:13:00.000-07:002009-10-27T18:14:55.948-07:00Relación del efecto analgésico de fentanilo agudo con la regulación a la alta de los receptores 5-HT1A cerebrales en la rataLos agonistas 5-HT1A presentan efecto analgésico. El efecto analgésico de los agonistas µ puede ser bloqueado por antagonistas selectivos 5-HT1A. Para determinar el mecanismo de producción del sinergismo observado entre los receptores µ y serotoninérgico 5-HT1A en relación con su efecto antinociceptivo, determinamos el efecto analgésico de fentanilo tras estímulo nociceptivo de tipo térmico y mecánico en la rata relacionándolo con la afinidad y la densidad máxima de los receptores 5-HT1A de trece áreas cerebrales mediante técnicas de autorradiografía. Fentanilo presentó un efecto analgésico dosis y tiempo dependiente ante los dos estímulos nociceptivos. Paralelamente a la aparición del efecto analgésico, fentanilo originó una regulación a la alta de los receptores 5-HT1A al incrementar de forma dosis-dependiente su densidad sin modificar su afinidad. La dosis mayor de fentanilo (12,8 µg.kg-1) originó un incremento de la densidad de los receptores 5-HT1A estadísticamente significativo y que se correlacionó de forma positiva con su efecto analgésico en las áreas terminales corticales fronto-parietal externa (+64%), interna (+69%) y piriforme (+113%), las regiones del hipocampo CA1 (+111%) y DGm (+60%), los núcleos amigdalinos PMCo (+101%) y AHiAL (+91%) y el hipotálamo (+127%). El efecto analgésico de fentanilo en tratamiento agudo se explicaría, al menos, por dos mecanismos. Su capacidad de estimular la neurotransmisión opiácea actuando directamente sobre los receptores opiáceos µ. Y porque, al incrementar los niveles de 5-HT a nivel central y al regular a la alta los receptores 5-HT1A de zonas cerebrales terminales, se facilitaría la estimulación de estos receptores. Dado que los receptores 5-HT1A postsinápticos actúan como heteroreceptores de efecto inhibidor sobre neuronas no serotoninérgicas originando una hiperpolarización neuronal, fentanilo, al facilitar el estímulo de estos receptores originaría una inhibición de la actividad neuronal en todas estas áreas terminales impidiendo la transmisión del estímulo nociceptivo. Esto explicaría la disminución del efecto analgésico de los agonistas opiáceos µ que originan los antagonistas selectivos 5-HT1A y el mayor efecto analgésico observado al coadministrar agonistas m y fármacos capaces de incrementar los niveles de 5-HT como los ISRS. Se necesitan estudios posteriores que determinen con exactitud el mecanismo por el que el estímulo de los receptores µ origina la regulación a la alta de los receptores 5-HT1A postsinápticos y el papel de cada una de las áreas cerebrales en la percepción del estímulo nociceptivo.<br /><span id="fullpost"><br />El principal resultado obtenido en este estudio es que fentanilo mostró su efecto analgésico asociado a un incremento dosis-dependiente de la densidad máxima de los receptores 5-HT1A (regulación a la alta) sin originar modificaciones en la KD de estos receptores que supongan cambios funcionalmente destacables en su afinidad (Tablas I y II y Fig. 4). Esta regulación a la alta se correlacionó positivamente con el efecto analgésico del fármaco en las tres áreas corticales estudiadas, en las áreas mediales de hipocampo (CA1 y DGm), en los principales núcleos amigdalinos (PMCo y AHiAL) y en el tálamo. El tratamiento agudo con fentanilo favorece por tanto la neurotransmisión 5-HT1A originando un posible efecto sinérgico en relación con la producción de analgesia a nivel central mediado por los receptores m y 5-HT1A. Ambos receptores junto al efecto analgésico, presentan una amplia co-localización tanto en cerebro humano como de rata, especialmente en las regiones corticales y límbicas, y comparten sistemas biológicos acoplados (7,18).<br /><br />La literatura recoge que parte del efecto analgésico de los opiáceos es realizado a través de la activación de neuronas serotoninérgicas (19-22). En este sentido la administración de agonistas opiáceos µ como morfina, incrementa la síntesis, la mayor liberación y producción de metabolitos de 5-HT (23,24). Esta estimulación del turn-over de 5-HT incrementa los niveles de 5-HT en diferentes áreas del sistema nervioso central originando analgesia (18). Igualmente se ha observado que la co-administración de ISRS con agonistas opiáceos potencia el efecto analgésico de estos últimos a nivel experimental (25) y clínico (26). Este sinergismo puede originar también reacciones adversas. Este es el caso, tanto clínico como experimental, del síndrome serotoninérgico originado por la asociación de IMAOs y meperidina que aparece debido al efecto inhibidor de la recaptación de 5-HT de meperidina en presencia de un inhibidor de su metabolización. El incremento de los niveles de serotonina cerebrales originado por ambos induce la sintomatología que aparece mediada, entre otros, por receptores 5-HT1A postsinápticos (27,28).<br /><br />En sentido inverso, como se mencionó anteriormente, la inyección intratecal de 5-HT origina analgesia mediada por receptores m (1), y se ha comprobado también que la depleción experimental de 5-HT con paraclorofenilalanina a nivel central disminuye el efecto analgésico de morfina (29,30).<br /><br />Ni la literatura, ni trabajos previos in vitro de nuestro grupo aportan en ningún caso la existencia de capacidad de unión de fentanilo a los receptores 5-HT1A por lo que se puede descartar un efecto directo del fármaco sobre el receptor.<br /><br />Para explicar este efecto sinérgico se pueden sugerir varias posibilidades considerando la posible localización de los receptores 5-HT1A a nivel pre y postsináptico dado que sus características y funciones son diferentes. A nivel presináptico, la principal localización de los receptores 5-HT1A es en los núcleos del rafe, actuando como autorreceptores somatodendríticos inhibitorios de neuronas serotoninérgicas. La estimulación de estos receptores disminuye la concentración de 5-HT en zonas terminales cerebrales de proyección (31), mientras que la administración de antagonistas selectivos como WAY 100635, facilita la función de estas células e incrementa los niveles de 5-HT en zonas terminales (28,32). Los receptores 5-HT1A se pueden también localizar a nivel presináptico en otras áreas cerebrales, entre ellas la sustancia gris periacueductal, en la que estos receptores se comportan como heterorreceptores al localizarse en interneuronas GABAérgicas. A nivel postsináptico, los receptores 5-HT1A se localizan en neuronas no serotoninérgicas en las que actúan como heterorreceptores de efecto inhibidor. Por este motivo el incremento de los niveles de 5-HT o los agonistas como el 8-OH-DPAT producen inhibición de la actividad neuronal en todas estas áreas terminales hipocampo, córtex y otras regiones cerebrales cuando se administran mediante iontoforesis in vivo, resultando en una hiperpolarización neuronal. Este efecto inhibitorio es bloqueado por la administración de antagonistas del receptor 5-HT1A, no selectivos, como el agonista parcial buspirona, y selectivos, como WAY 100635 (28). La corteza, el hipocampo, la amígdala y el hipotálamo se consideran áreas terminales o de proyección de las neuronas serotoninérgicas del rafe.<br /><br />Si el sinergismo entre los receptores m y 5-HT1A ocurriera a nivel pre-sináptico se podría originar una disminución de la función interneuronas gabaérgicas localizadas en la sustancia gris periacueductal. Estas neuronas proyectan sus axones hasta neuronas espinales secretoras de sustancia P y glutamato disminuyendo la producción-liberación de ambos neuro-transmisores de efecto pro-nociceptivo (33). En condiciones basales, estas neuronas se encuentran inhibidas por el GABA por lo que la liberación de sustancia P y glutamato se produce en función de la existencia o no de estimulación nociceptiva. La estimulación de cualquiera de estos receptores 5-HT1A y/o µ que funcionan como autorreceptores presinápticos en estas interneuronas, inhibiría la liberación de GABA a nivel de las neuronas de la sustancia gris periacueductal (34,35) quedando estas neuronas des-inhibidas. Su control inhibitorio sobre las neuronas glutamérgicas y productoras de sustancia P se incrementaría entonces originando una disminución de la producción de glutamato y de sustancia P, lo que produciría analgesia (7). A nivel presináptico, ambos receptores están acoplados a canales de potasio a través de proteínas G sensibles a toxina pertusi. La estimulación de estos receptores abriría los canales originando una inhibición por hiperpolarización neuronal, en cualquier localización (36-39). Los agonistas de estos receptores disminuirían la función neuronal y su capacidad de transmitir información. Este podría ser también el punto común sobre el que se podría producir la interacción positiva. En ambos casos, si como se ha demostrado los agonistas opiáceos originan un incremento del recambio de serotonina (23,24), cabría la posibilidad de que junto al efecto estimulador opiáceo de los receptores m, la propia serotonina endógena sintetizada y liberada en exceso por efecto de los agonistas opiáceos estimulara a los receptores 5-HT1A incrementando bien la acción inhibitoria a nivel GABAérgico bien la acción hiperpolarizante. Si unimos a este efecto el incremento de los niveles de 5-HT originado por inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, se podría explicar el efecto sinérgico de ambos tipos de fármacos observado tanto a nivel experimental (25) como clínico (26). Otros estudios, sin embargo, muestran relaciones opuestas entre estos receptores a nivel presináptico. En este sentido se ha comprobado que la asociación de tramadol, opiáceo agonista m e inhibidor de la recaptación de serotonina y de otras monoaminas, a pindolol, antagonista adrenérgico B1 y 5-HT1A/1B, origina una potenciación del efecto analgésico de tramadol. Por el contrario, la asociación del agonista selectivo 5-HT1A 8OH-DPAT a tramadol disminuye su efecto analgésico (40). Esto nos indica que el bloqueo pre-sináptico 5-HT1A facilita la producción de analgesia, mientras que el estímulo de estos receptores disminuiría el efecto analgésico de agonistas opiáceos µ.<br /><br />Considerando la localización post-sináptica de los receptores µ y 5-HT1A, la regulación a la alta de los receptores 5-HT1A en áreas cerebrales directamente relacionadas con la percepción del dolor y con la transmisión del estímulo nociceptivo, originada por el tratamiento agudo con el agonista opiáceo fentanilo, observada en este estudio, permite contemplar otro mecanismo de acción capaz de explicar la existencia de este sinergismo. La literatura recoge que la estimulación de los receptores 5-HT1A presenta efecto analgésico a nivel central (9,41). Podríamos explicar que parte del efecto analgésico de los opiáceos se realice a través del sistema serotoninérgico, primero, por el incremento de los niveles de 5-HT que origina. Y, segundo, incrementando la densidad de los receptores 5-HT1A, que al realizar un efecto heterorreceptor inhibitorio de otros sistemas neuronales, podrían inhibir el proceso de transmisión del estímulo nociceptivo originando el efecto analgésico a nivel central.<br /><br />Este efecto nos permite explicar también estudios experimentales que describen como antagonistas 5-HT1A, que no muestran afinidad por los receptores opiáceos m, pueden disminuir el efecto analgésico de morfina y de otros agonistas µ (2). En este caso, el bloqueo de los receptores 5-HT1A impediría de un lado la acción de la serotonina y de otro, la realización del control inhibitorio de neuronas no serotoninérgicas.<br /><br />Igualmente, este efecto de fentanilo nos permitiría explicar también la potenciación del efecto analgésico presentado por la asociación de opiáceos con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina al unirse al efecto analgésico de ambos fármacos por separado, el mayor efecto de la serotonina endógena no recaptada actuando sobre una mayor cantidad de receptores 5-HT1A post-sinápticos.<br /><br />Debería considerarse también una posible participación de los receptores 5-HT1A en la aparición de tolerancia y de adicción a agonistas opiáceos m. En relación con el papel de serotonina en la aparición de adicción y de tolerancia a opiáceos, se ha demostrado que niveles altos de 5-HT parecen acelerar el desarrollo de tolerancia tras tratamientos con opiáceos, mientras que los niveles reducidos tendrían un efecto contrapuesto (42).<br /><br />Como anteriormente se apuntó, los agonistas opiáceos, y de ellos morfina sobre todo, incrementan los niveles de 5-HT al facilitar su turn-over (23,24). Se ha comprobado que el tratamiento agudo con morfina origina de forma dosis-dependiente un incremento de los niveles de 5-hidroxitriptófano en hipocampo (+17-25%), córtex (+24-36%), hipotálamo (+14-25%) y estriado (+22-35%), una disminución generalizada de los niveles de 5-HT en todas las áreas cerebrales y un incremento de los niveles de 5-HIAA. Estas modificaciones se podrían deber al efecto de morfina que al incrementar la liberación de 5-HT facilitaría su metabolización (43). En este mismo trabajo se recoge como la administración de 8OH-DPAT en dosis baja y capaz de actuar preferentemente a nivel de los receptores presinápticos del rafe disminuye la síntesis de hidroxitriptófano y de 5-HIAA en todas la áreas estudiadas en los animales dependientes de morfina y con síndrome de abstinencia, revirtiendo el efecto de morfina, mientras que en animales no dependientes a morfina carece de efecto (43). Se ha comprobado que los receptores 5-HT1A presinápticos de las neuronas del núcleo dorsal de rafe realizan un control inhibitorio de la actividad de la enzima triptófano hidroxilasa, responsable directo de la síntesis de 5-hidroxitriptófano, y, a través de él, del inicio de la síntesis de serotonina (44,45). Como tras el tratamiento agudo se observa un incremento de los niveles de 5-hidroxitriptófano, cabe suponer que estos receptores no están realizando su efecto inhibitorio del sistema enzimático. Dado que la administración de 8OH-DPAT revierte este efecto, es de suponer que la falta de función de estos receptores se debe a una falta de estímulo de estos receptores por serotonina debido a una disminución de los niveles del neurotransmisor a este nivel. Los receptores, ante esta falta del neurotransmisor endógeno desarrollan un estado de incremento de su sensibilidad que se demuestra por el rápido efecto de 8OH-DPAT revirtiendo los cambios originados por morfina. Pero ni este trabajo ni otras referencias de la literatura aportan datos sobre la función de los receptores del rafe.<br /><br />La literatura refiere la existencia de una regulación a la baja en los receptores 5-HT1A en hipotálamo de ratas con síndrome de abstinencia por morfina que, sin embargo, no presentaban cambios en otras áreas como hipocampo, amígdala, núcleo estriado, cerebro anterior y núcleos del puente (46). Esto podría hacernos suponer que en condiciones de tolerancia-dependencia o no habría modificaciones de los receptores 5-HT1A en zonas terminales o se podría producir una regulación a la alta de estos receptores. Pero no hemos encontrado antecedentes en la literatura que corroboren, maticen o invaliden esta afirmación. Igualmente se desconoce si el desarrollo de tolerancia-adicción a fentanilo se desarrolla en estas mismas condiciones, dada su más corta vida media en relación con morfina. No hay referencias en la literatura que describan modificaciones de los receptores 5-HT1A en áreas cerebrales específicas en relación con la dependencia a opiáceos y concretamente a fentanilo. Desconocemos igualmente, los niveles de 5-hidroxitriptófano, de 5-HT y de 5-HIAA en los animales tratados de forma aguda en este trabajo. Igualmente carecemos de datos sobre las características de los receptores 5-HT1A del rafe de los animales tratados en este estudio y también desconocemos la posible evolución de los cambios receptoriales detectados en tratamientos más prolongados que queda pendiente de estudios posteriores.<br /><br />Aunque resulta mucho más atractiva la relación de la modificación de los receptores 5-HT1A con el efecto analgésico de fentanilo, sobre todo tras comprobar la existencia de correlaciones positivas entre el efecto analgésico y el incremento de la densidad de los receptores 5-HT1A en varias de las áreas cerebrales estudiadas. No podemos descartar, siendo realistas, la posibilidad de que este efecto se relacione con la aparición de tolerancia y dependencia al estímulo opiáceo. En este sentido, recordar que ya ha sido descrito el autocontrol de la expresión de genes por opiáceos tras tratamiento prolongado y que ha sido relacionado con la aparición de tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia (47-51). En relación con fentanilo se ha observado su capacidad de originar una autorregulación a la alta en sólo 6 horas de MOR mRNA, el RNAm que codifica la síntesis del receptor opiáceo µ (52).<br /><br />Dado que los receptores µ y 5-HT1A comparten sistemas de transducción como el AMPc dependiente de protein kinasa y proteínas Gi/o acopladas a varios canales iónicos, los cuales modulan también la expresión de genes, se podría aventurar que fentanilo podría de forma directa o indirecta también modificar, en este caso activándolo, la expresión de genes relacionados con la expresión de los diferentes componentes de los receptores 5-HT1A originando de esta forma la regulación a la alta observada. En contra de esta opción está el escaso tiempo transcurrido entre la administración del medicamento y el sacrificio y determinación de los receptores del animal, sólo 30 minutos, tiempo tal vez insuficiente para que se produzca la expresión genética, sea operativa y se manifieste en forma de un incremento del número de receptores.<br /><br />El análisis de estos datos y de la literatura científica deja pendiente de trabajos en vías de realización y futuros, entre otros, la caracterización del efecto de fentanilo en tratamiento crónico en relación con su posible capacidad de modificar los receptores 5-HT1A centrales. Así como de relacionar más exhaustivamente estas modificaciones con la secuencia de aparición del efecto analgésico del fármaco o con el desarrollo de tolerancia y la incidencia de dependencia y de otras reacciones adversas. Todos estas cuestiones están siendo objeto de otros trabajos o lo serán en su futuro, dentro de este grupo de investigación.<br /><br /><a href="http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1134-80462004000500003&script=sci_arttext&tlng=en">Fuente</a><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-66186112980778412772009-10-27T11:05:00.000-07:002009-10-27T11:09:31.986-07:00Receptores de GlutamatoLa investigación sobre la neurotransmisión glutamatérgica alcanza ya el medio siglo.El conocimiento sobre el funcionamiento del L-glutamato como neurotransmisor ha revelado un área de investigación que ha producido una gran cantidad de publicaciones sobre este aminoácido cuyo papel como neurotransmisor es realmente excitante. Las propiedades del glutamato como neuroexcitador se describieron por primera vez hace mas de 40 años (1), lo que posteriormente ha permitido estudiar las relaciones existentes entre los fenómenos excitotóxicos del glutamato con los procesos de ontogenia, aprendizaje y memoria, formación de redes neurales durante el desarrollo, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, y muerte celular (18,26,27,30). La participación del glutamato en la plasticidad neural es crucial para el funcionamiento del sistema nervioso.<br /><br />Los receptores de neurotransmisores, están localizados tanto pre- como post-sinápticamente. En los vertebrados los receptores presinápticos, son típicamente receptores metabotrópicos que inhiben la liberación del transmisor; sin embargo, en invertebrados ha sido descrita la participación de estos receptores en fenómenos que involucran la facilitación. La activación de los receptores ionotrópicos presinápticos conduce generalmente a la inhibición de la transmisión sináptica (10). Estudios recientes mostraron que los neurotransmisores pueden aumentar la eficacia sináptica por la activación de canales iónicos presinápticos activados por ligando (12). En esta revisión haremos énfasis en las características de los receptores de glutamato, así comentaremos brevemente algunos aspectos relacionados con el almacenamiento, liberación y transporte del mismo; el glutamato es almacenado en vesículas sinápticas y liberado en la terminal presináptica por un mecanismo calcio dependiente que implica la participación de los canales de calcio voltage-dependientes, tipo N y P/Q. La concentración de glutamato vesicular es aproximadamente de 100 mmol/l y la liberación del contenido de una vesícula sináptica genera un potencial excitador postsináptico que corresponde principalmente a la activación de receptores de AMPA (3).<br /><br />El glutamato reconoce al menos cuatro tipos de receptores (2), que reciben su denominación de acuerdo al tipo de agonista al que responde: los receptores ionotrópicos, AMPA, NMDA (N-metil-D-Aspartato), Kainato (ionotrópicos) y los metabotrópicos (2). La aplicación de técnicas electrofisiológicas ha permitido determinar que esos receptores pueden coexistir en poblaciones neuronales diferentes. Estos receptores presentan canales iónicos permeables a cationes, dependiendo la permeabilidad al sodio (Na+) y al calcio (Ca++) de la familia y composición de las subunidades del receptor (3); existe otra clase de receptores de glutamato denominados receptores Delta 1 y 2 que no unen glutamato y no forman canales funcionales cuando se expresan en células heterólogas; sin embargo, experimentalmente se ha descrito que los ratones que carecen del gen que codifica a los receptores Delta muestran, entre otras alteraciones, pérdida de la coordinación motora (36).<br /><br />La transmisión glutamatérgica ha sido descrita en diversas regiones del sistema nervioso, que incluyen: conexiones córtico-corticales ipsilaterales y contralaterales, proyecciones corticales hacia la amígdala, tubérculo olfatorio, el putamen, núcleo caudado, tálamo, colículos superior e inferior, área tegmental, sustancia nigra, núcleo rojo y médula espinal, además de la corteza entorrinal, participando en la neurobiología hipocampal y en conexiones que incluyen al septum, subiculum, cuerpo mamilar e hipotálamo así como también en la corteza visual, retina y cerebelo (9). Por otro lado, además de su acción en la escala de milisegundos, la activación de los receptores de glutamato juega un importante papel en los cambios duraderos que involucran al fenotipo neuronal y el desarrollo; los patrones de actividad sináptica excitadora son requeridos para el control fino de las conexiones sinápticas y la generación de mapas topográficos en las redes neurales (6).<br /><br />RECEPTORES IONOTROPICOS<br /><br />Las tres familias de receptores ionotrópicos de glutamato (AMPA, Kainato y NMDA) fueron primero descritas por sus características farmacológicas y posteriormente por su biología molecular (Fig. 1) (3). Estas tres clases de receptores ionotrópicos para el glutamato son complejos macromoleculares que contienen tres dominios transmembranales denominados M1, M3 y M4 y una porción reentrante en la membrana, el dominio M2, que confiere las distintas selectividades iónicas del canal (4).<br /><br /><span id="fullpost"><br />Las subunidades del receptor de AMPA, son derivadas de una familia de 4 genes denominados GLUR1-GLUR4 (5). Los receptores nativos del AMPA son heteromultímeros (es decir, que incluyen mas de un tipo de subunidad) pero pueden ser homomultímeros. Entre sus aspectos moleculares podemos mencionar que las subunidades del receptor de AMPA existen en dos isoformas, llamadas flip y flop, las cuales confieren respectivamente cinéticas de desensibilización lentas y rápidas al receptor. Las isoformas flip/flop son reguladas alternativamente durante el desarrollo, predominando las isoformas flip en los estadios tempranos del desarrollo mientras que las isoformas flop aparecen en los estadios tardíos (7). Se ha demostrado que los receptores de AMPA en las sinapsis glutamatérgicas, median la transmisión de baja frecuencia y están implicados en la expresión de la potenciación a largo plazo (LTP-long term potentiation) y la depresión a largo plazo (LTD-long-term depression), considerados los correlatos celulares de la formación de la memoria (8).<br /><br />El estudio de los receptores de kainato ha sido complicado hasta el advenimiento de nuevos agentes farmacológicos y la ayuda de técnicas de biología molecular que permitieron demostrar su existencia. A pesar de estos avances, las propiedades de los receptores de kainato continúan siendo poco conocidas (20,25,31). Actualmente, cinco subunidades de receptores de kainato han sido clonadas (11). Se ha demostrado que tres subunidades del receptor de kainato forman canales iónicos funcionales cuando se expresan homomericamente en sistemas recombinantes mientras que las otras subunidades denominadas KA1 y KA2 al parecer modifican las propiedades farmacológicas y biofísicas de los receptores de kainato restantes (GluR5, GluR6 y GluR7) cuando se coexpresan en sistemas recombinantes o cuando están presentes en neuronas (17). Por otra parte, la expresión de los genes que codifican para el receptor de kainato están expresados extensamente a través del sistema nervioso, incluyendo la corteza, sistema límbico y cerebelo (19).<br /><br />Un trabajo reciente propone que los receptores de kainato pueden también ejercer efectos de carácter metabotrópico, lo que a la luz del conocimiento sobre la fisiología molecular de los receptores es algo sorprendente que abre un nuevo campo de investigación en el área, así como también brinda nuevos caminos para la comprensión de las enfermedades producidas por alteraciones de los receptores, las cuales han llamadas canalopatías (23).<br /><br />En lo que respecta al receptor de NMDA (Fig. 3), este puede ser considerado como una estructura heteromérica con dos tipos de subunidad, la denominada subunidad NR1 y una de cuatro subunidades NR2 (NR2-A-NR2D) (21). La estimulación de los receptores de NMDA es responsable del incremento el calcio intracelular y de la puesta en marcha de la cascada isquémica dependiente de calcio que conduce a la muerte celular, y a los procesos que llevan al daño celular irreversible (22). A los receptores de NMDA se los relaciona con la mediación de reflejos polisinápticos que participan en el incremento progresivo de la excitabilidad neuronal por estimulación repetitiva de las vías aferentes (fibras C), fenómeno conocido como "Wind Up", el cual probablemente media diferentes estados hiperalgésicos asociados con la inflamación y la neuropatía periférica (45).Se ha demostrado que la presencia del receptor de NMDA en el espacio sináptico es un prerrequisito para la plasticidad cerebral; los canales de NMDA no solamente son permeables a sodio y a potasio, también son permeables a calcio y bloqueados por magnesio (41,42).<br /><br />Los antagonistas de los receptores de NMDA y los bloqueantes del canal muestran una serie de efectos opuestos, la mayoría de los cuales son predecibles para los papeles fisiológicos de los receptores de NMDA: alteraciones del aprendizaje, ataxia, miorelajación y sedación, también han sido reportados efectos psicomiméticos. Los moduladores de los receptores de NMDA tienen un potencial terapéutico en entidades como: la drogodependencia, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, el accidente cerebrovascular, el dolor. Se ha hipotetizado una posible alteración a la maduración de los receptores de NMDA la cual conduciría a los síntomas sicóticos esquizofrénicos (46,47).<br /><br />RECEPTORES METABOTROPICOS<br /><br />En adición a la activación de los receptores ionotropicos, el glutamato también actúa sobre receptores acoplados a proteína G modulando la producción de segundos mensajeros intracelulares, es decir que los receptores metabotrópicos median los efectos lentos del glutamato (24). Los estudios han revelado que existen al menos 8 subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato, y estos a su vez han sido clasificados en tres grupos distintos, basados en su homología de secuencia, farmacología y acoplamiento a mecanismos de señalización intracelular. De esta manera, podemos decir que el primer grupo esta integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una fosfolipasa C, mientras que los miembros del segundo (mGluR2 y GluR3) y el tercer grupo (mGluR4, , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8) están acoplados negativamente a adenilciclasa, el receptor mGluR6 esta acoplado a la activación de GMPc fosfodiesterasa (Fig. 2) (37). Utilizando el bloqueo farmacológico de los receptores metabotrópicos en diferentes especies animales, se ha demostrado que estos juegan un papel vital para la inducción y el mantenimiento de la LTP, lo que conlleva a la prevención de la inducción de la LTP y alteración del aprendizaje (53). Los receptores mGluR1 están localizados principalmente postsinapticamente y sobre los límites de las densidades postsinápticas, desde donde regulan la actividad de los receptores de NMDA y AMPA y la excitabilidad de la neurona postsináptica (54). Los mGluR2 y mGluR3 están localizados pre- y postsinapticamente, los mGluR3 son hallados también en las células gliales. El tercer grupo es encontrado en las células ON bipolares, funcionando como autoreceptores presinápticos.<br /><br /><a href="http://www.monografias.com/trabajos15/glutamato/glutamato.shtml">Fuente</a><br /><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-20442081828991326642009-10-26T16:57:00.000-07:002009-10-26T16:58:32.702-07:00Ketamina: su Mecanismo de AcciónLa ketamina produce un estado mental peculiar en el que los pacientes no parecen estar dormidos ni anestesiados, sino más bien "desconectados" de su ambiente, situación que se denomina "disociación”.Los estudios electroencefalográficos (EEG) durante la anestesia con ketamina en el hombre y animales de experimentación, demuestran que el fármaco ejerce un efecto altamente selectivo. Los cambios en el EEG incluyen desincronización y actividad convulsiva. Se considera la desincronización del hipocampo de suficiente intensidad para alterar el nivel de conciencia e inducir anestesia, aunque la ketamina produce actividad epileptiforme en el EEG de las regiones límbicas y talámicas, no existe evidencia de que dicha actividad se produzca también en la corteza y, por lo tanto, no debería inducir ataques. Desafortunadamente el fármaco produce convulsiones ocasionalmente, sobre todo si la premedicación no es la correcta. Además, la ketamina está en la lista de estudio como posible método de prolongar la actividad convulsiva "curativa" en pacientes psiquiátricos que pasan por terapias de electroshock.<br /> <br />Para algunos investigadores, como Kayama y colaboradores, la pérdida de la conciencia en el paciente anestesiado con ketamina se debe a la actividad convulsiva registrada en el EEG que induce un estado similar al pequeño mal.<br /> <br />La ketamina es un potente analgésico a dosis subanestésicas. Su actividad analgésica en el sistema nervioso central (SNC) puede estar mediada por diferentes mecanismos que incluyen:<br /><br />- Bloqueo de receptores N Metil D Aspartato (NMDA)<br /><br />- Interacción con receptores opiáceos.<br /><br />Los receptores NMDA se encuentran abundantemente distribuidos por todo el sistema nervioso central y están íntimamente relacionados con procesos fisiológicos como el aprendizaje y la memoria. El desarrollo neural, y las respuestas al dolor. La activación de dichos receptores se ha vinculado con la centralización de los estímulos nociceptivos periféricos.<br /><br /><span id="fullpost"><br />El glutamato es un importante neurotransmisor involucrado en la transmisión de estímulos nociceptivos en el SNC. Los estudios farmacológicos en los cuales se aplica glutamato o un agonista de los receptores de glutamato resultan en una depolarización de las células ganglionares del asta dorsal, lo que determina que sus receptores están ubicados en dichos sitios.<br /> <br />Existen varios subtipos de los receptores de glutamato como el N Metil D Aspartato (NMDA), el ácido alfa amino 3 hidroxy 5 methylisoxazole 4 propionico (AMPA) y el ácido kainato (AK). La presencia de estos receptores a nivel periférico y sus posibles implicaciones terapéuticas están siendo investigadas actualmente.<br /> <br />El dolor crónico puede ser mantenido por un estado de sensibilización dentro del SNC que está mediado en parte por los aminoácidos excitatorios: glutamato y aspartato, cuando se unen a los receptores NMDA, estos receptores regulan, a través de un complejo mecanismo, la entrada de Ca++ a la célula, del entorno extracelular, lo que en último término se traduce en excitabilidad intracelular dependiente del Ca++ de los mensajeros segundo y tercero.<br /> <br />En condiciones normales, los receptores NMDA están bloqueados por el magnesio. Sin embargo, los aminoácidos excitatorios como el aspartato, glutamato y los pépticos neuromoduladores como la sustancia P, pueden removerlo de su sitio de unión, lo que permite la entrada de calcio en las neuronas de amplio rango del asta dorsal. El resultado final es una forma de sensibilización central a los estímulos nociceptivos periféricos que se manifiesta por alodinia e hiperalgesia.<br /> <br />La ketamina bloquea en forma no competitiva a los receptores NMDA. También se une al sitio de la fenciclidina, lo que aumenta el bloqueo del receptor NMDA. Además, reduce la liberación presináptica del glutamato.<br /> <br />La concentración de glutamato y aspartato en el asta dorsal del cordón espinal aumenta después de la inducción de artritis aguda en ratas y simios. Por otro lado, la administración de un antagonista de los receptores NMDA directamente al asta dorsal a través de microfibras bloquea las respuestas de hiperalgesia asociadas a la artritis. Estos experimentos demuestran que la hiperalgesia depende de la activación de los receptores de glutamato y aspartato a nivel central. También se ha constatado el aumento de glutamato en fibras nerviosas periféricas próximas a estas articulaciones. Sin embargo, el conocimiento de cómo está implicado el aminoácido excitatorio a nivel periférico es pobre.<br /> <br />Recientes investigaciones han descrito la posible existencia de receptores NMDA a nivel periférico.En un estudio practicado en ratas, la inyección de glutamato en un miembro delantero resultó en comportamiento compatible con alodinia e hiperalgesia, lo que plantea el cuestionamiento de si además de los receptores NMDA, otros tipos de receptores, como los AMPA y los AK, están involucrados en la transmisión nociceptiva periférica.<br /> <br />Concluyendo, está bien documentado que los aminoácidos excitatorios intervienen en la transmisión sináptica a nivel del cordón espinal. Además, estos aminoácidos y sus receptores, juegan un papel importante en la transmisión central de los impulsos nociceptivos y modulan las respuestas de alodinia e hiperpatía. La ketamina bloquea, en forma competitiva, a los receptores NMDA. No obstante, estos receptores están implicados en la centralización de dolores crónicos, no agudos, como sería un estímulo quirúrgico. Por lo tanto, el bloqueo de estos receptores no explica la analgesia inducida por la ketamina durante una cirugía.<br />Varios estudios han sugerido que el efecto analgésico de la ketamina se debe a la activación del sistema inhibitorio descendente monoaminérgico y que dicho sistema se activa, al parecer, a través de los receptores opiáceos.<br /> <br />Contrariamente a este concepto, algunos autores le atribuyen al bloqueo de los receptores NMDA como el mecanismo primario de la acción anestésica de la ketamina y sostienen que la afinidad de la ketamina por los receptores opiáceos es 10 veces menor que la del fármaco por los receptores NMDA.<br /> <br />La interacción de la ketamina con los receptores opiáceos es claramente compleja, pero proporciona una atractiva teoría de su efecto analgésico a nivel central.<br />En el pasado se había observado tolerancia cruzada entre los analgésicos opiáceos y la ketamina, lo que hacía suponer la existencia de un receptor común. Experimentos como los de Stella et al, reforzaban este concepto. En dicho estudio, 68 personas adultas premedicadas con naloxona (un antagonista de los receptores opiáceos) no perdieron la conciencia cuando se les administró ketamina.<br /> <br />Actualmente se sabe que la ketamina interactúa con los receptores opiáceos mu, delta y kappa.<br />Estudios in vitro han reportado que la ketamina racémica desplaza a la nalaxona de los receptores opiáceos en el cerebro de ratas. Además, el mismo experimento con ketamina R (-) y S (+) reveló que el isómero S (+) es dos veces más potente que el negativo, para este propósito.<br />Se ha sugerido que la ketamina puede antagonizar a los receptores mu y actuar como agonista de los receptores kappa. Se ha observado que la analgesia de la morfina, pero no de la ketamina, podía antagonizarse por una microinyección de nalaxona en la región gris periacuductal del cerebro de ratas, el cual contiene receptores mu, pero no contiene receptores kappa. Además, la microinyección de ketamina en esta región antagoniza los efectos de la morfina. Estas observaciones sugieren que el efecto analgésico de la ketamina no está mediado por receptores opiáceos mu en el SNC.<br /> <br />La activación de los receptores NMDA como respuesta a un estímulo doloroso puede reducir la sensibilidad a los analgésicos opioides. Estos receptores juegan un papel fundamental en el desarrollo de la tolerancia a dichos fármacos. Al parecer, para que la analgesia ocurra se necesita un equilibrio entre excitación e inhibición. Así una mayor cantidad de opioides es necesaria para controlar el dolor cuando los receptores NMDA están activados. Este descubrimiento ha permitido controlar dolores de origen neural refractarios a los opioides, sobre todo, respuestas dolorosas del tipo hiperalgésico, con los antagonistas de los receptores NMDA. Además, la tolerancia a un analgésico opioide se puede revertir agregando al tratamiento un antagonista de los receptores NMDA.<br /><br /><a href="http://www.agrovetmarket.com/TechnicalArticlesUI.aspx?.language=1&.article=32">Fuente</a><br /><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-80806286877432344442009-10-26T13:01:00.000-07:002009-10-26T13:04:27.839-07:00El DiclofenacSe ha comprobado recientemente la eficacia de diclofenac en el alivio de los síntomas del cólico renal. Este efecto, que supera la acción analgésica de otros inhibidores de la ciclooxigenasa, probablemente se deba a la participación de opiáceos endógenos.<br /><br />Directa o indirectamente diclofenac podría estimular a los opiáceos endógenos a través del tono serotoninérgico central, el cual se asocia con estimulación de la liberación de Beta-endorfina. La hipótesis referida está avalada por la observación de un aumento de la disponibilidad de triptofano libre en plasma, precursor específico de la serotonina, con la administración de diclofenac.<br /><br />Para analizar estas teorías los autores determinaron los niveles plasmáticos de Beta-endorfina y la concentración de Beta-endorfina y del metabolito de la serotonina, ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), en líquido cefalorraquídeo (LCR) antes y después de la administración de diclofenac. También se determinó la concentración de ácido homovanílico (HVA) y 3-Metoxi-5 Hidroxifenil-etilenglicol (MOPEG), metabolitos de las catecolaminas, en LCR.<br /><br /><span id="fullpost"><br />Se estudiaron 8 pacientes entre 32 y 69 años, con una derivación extracraneal (ventrículo-peritoneal o ventrículo-auricular) de por lo menos 3 meses de duración como consecuencia de hidrocefalia postraumática o posinflamatoria, que no habían recibido tratamiento en los 10 días previos al estudio. En el primer día cuatro enfermos recibieron una dosis de carga de diclofenac (75 mg por vía intramuscular + 50 mg por vía oral), seguida de tres tomas diarias de 50 mg por vía oral durante el segundo día y 50 mg orales en la mañana del tercer día. Los otros cuatro participantes recibieron placebo.<br /><br />La concentración de Beta-endorfina se determinó con el método descripto por Panerai, inmediatamente antes de la administración de diclofenac y 48 horas más tarde, una hora después de la última administración. Simultáneamente se tomaron muestras de LCR para los dosajes correspondientes. Los restantes metabolitos se dosaron con cromatografía líquida de alta resolución.<br /><br />Diclofenac indujo un incremento significativo en los niveles plasmáticos de Beta-endorfina, efecto que no se observó en los pacientes que recibieron placebo (p< 0.025). Ni el diclofenac ni el placebo se asociaron con modificaciones en LCR en el nivel de 5-HIAA, HVA o MOPEG. La amplia variación en los valores de Beta-endorfina en LCR no permitió obtener resultados concluyentes (0 a 268.6 fmol/ml y 0 a 159.4 fmol/ml en el grupo placebo y activo, respectivamente).<br /><br />Los hallazgos demuestran que diclofenac induce un aumento marcado en la concentración plasmática de Beta-endorfina. Aunque el incremento no se asocia con aumento paralelo del péptido en LCR, los resultados sugieren su participación en la analgesia inducida por diclofenac. De hecho, en modelos animales se ha observado que pequeños cambios en el nivel periférico de Beta-endorfina se acompañan de modificaciones en el hipotálamo y cerebro medio, regiones contiguas a la hipófisis, principal fuente de Beta-endorfina. Por el contrario, como lo demuestran estudios en animales y en el hombre, se requieren modificaciones amplias en la concentración periférica del péptido para que se produzcan cambios a nivel central.<br /><br />En función de los hallazgos los autores sugieren que el incremento periférico de la Beta-endorfina de origen hipofisario, en asociación con el tratamiento con diclofenac, no es suficiente para modificar los niveles en LCR pero puede aumentar la concentración en las regiones cerebrales involucradas en la percepción del dolor. En LCR no se observaron cambios en la concentración de los metabolitos de las catecolaminas o serotonina con la administración de diclofenac. Específicamente, la falta de modificaciones en los niveles de 5-HIAA en el LCR es un hallazgo que se opone a la teoría de que el incremento de la Beta-endorfina se deba a mayor tono serotoninérgico central. Se sabe que el índice de síntesis de serotonina en el cerebro depende, en gran medida, de la disponibilidad local de triptofano, la cual se correlaciona con la concentración plasmática del aminoácido libre! .<br /><br />En conclusión, señalan los autores, las observaciones avalan la teoría de que el incremento en los niveles circulantes de Beta-endorfina podría ser, al menos en parte, responsable del efecto analgésico del diclofenac. También explicaría la eficacia del fármaco en el alivio del dolor, no atribuible a su acción inhibidora sobre la ciclooxigenasa.<br /><br /><a href="http://www.bago.com/bago/bagoarg/biblio/dix87web.htm">Fuente</a> <br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-10804130338792186562009-10-26T12:52:00.000-07:002009-10-26T12:58:10.932-07:00La dinorfina ALa dinorfina A es un opioide que se produce de forma natural en el organismo. Pero a diferencia de otros opioides endógenos, no alivia, sino que exacerba el dolor. La explicación de este efecto doloroso, que ya se ha visto en experimentos murinos, podría estar en los receptores sobre los que actúa la dinorfina, que no son los mismos que los utilizados por otros opioides, como la morfina. Un trabajo que se publica en la revista Nature Neuroscience, y que ha elaborado el equipo de investigadores de Josephine Lai, de la Universidad de Arizona, en Tucson, revela que la dinorfina A se encuentra en cantidades exageradamente altas en determinados síndromes de dolor crónico, como el causado por una lesión nerviosa.<br /><br />Cuando empezaron a investigar en el opioide, a estos investigadores les llamó la atención que esa cantidad elevada de la dinorfina A no se tradujera en un alivio del dolor, sino en lo contrario: un empeoramiento.<br /><br />Los científicos proponen que la dinorfina A activa los receptores de las bradicininas en la médula espinal; estas moléculas ya se conocen por su hipersensibilidad ante el dolor.<br /><br />Del hallazgo de Lai se deduce un posible mecanismo analgésico: el bloqueo de la actividad de estos receptores de las bradicininas, que aliviaría el dolor neuropático, siempre y cuando los niveles de dinorfina A estuviesen lo suficientemente elevados.<br /><br />Los autores han podido comprobar esta hipótesis en un trabajo con ratones transgénicos que carecían del receptor de bradicinina; los animales no mostraban un aumento del dolor en respuesta a la dinorfina A.<br /><br />Otra de las conclusiones del trabajo es que los fármacos opioides que vayan a desarrollarse en el futuro deberían evaluarse en términos de su efecto sobre los receptores de bradicinina, al igual que sobre otros receptores del sistema opioide, antes de empezar a usarlos como analgésicos.<br /><br />(Nature Neuroscience 2006; DOI: 10.1038/ nn1804).San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-85416345248205454582009-10-26T09:37:00.000-07:002009-10-26T09:40:57.199-07:00Receptores opioidesEn 1973, tres grupos de investigación trabajando en forma separada con analgésicos opioides agonistas y antagonistas radiomarcados identifican .la familia. de los receptores opioides en el sistema nervioso central y perif érico de animales y en el hombre. 13,14 Los receptores opioides resultan ser los sitios específicos con los cuales interactúan los agonistas opioides endógenos y exógenos y sus antagonistas para exhibir sus acciones y efectos clínicos (ver adelante relación estructura-actividad). Existen datos convincentes que demuestran que el SNC tiene cuando menos tres clases principales de receptores de opioides, designados mu, kappa y delta, también se cuenta con fuerte evidencia que indica la presencia de varios subtipos de receptores de cada clase. 5,13,14 Los estudios de fijación en receptores demuestran perfiles de selectividad diferentes para cada clase, en tanto que los estudios funcionales han establecido sus perfiles farmacológicos. Además, los estudios autorradiogr áficos han demostrado distribuciones únicas para cada clase de receptor dentro del encéfalo y la médula espinal. En el pasado, la designación de un receptor opioide único se basó en estudios con la naloxona, que es un antagonista de todos los subtipos de receptores de opioides.
<br />
<br />RECEPTORES MU
<br />La mayor parte de los opioides utilizados en clínica son relativamente selectivos por los receptores mu, lo que refleja su similitud con la molécula de morfina. Sin embargo, es importante señalar que los fármacos que son relativamente selectivos en dosis estándar interactúan con subtipos adicionales de receptores cuando se administran en dosis suficientemente altas, lo que sugiere posibles cambios en su perfil farmacológico.14,15 Algunos fármacos, en particular los agonistas y los antagonistas mixtos interactúan con más de una clase de receptor en las dosis clínicas habituales. Son de interés particular las acciones de estos fármacos, puesto que pueden actuar como agonistas en un receptor y antagonistas en otro. Los receptores mu se definieron al principio por su afinidad con la morfina. No se han establecido otros ligandos endógenos para este receptor, pero varios de los péptidos opioides interactúan con los receptores mu. La beta-endorfina tiene gran afinidad con los receptores mu, que también poseen gran afinidad por las encefalinas. Del mismo modo, la dinorfina A se fija con gran avidez a los receptores mu, pero no tanto como a los receptores kappa. Diversos grupos de investigación han identificado morfina endógena en el encéfalo, lo que plantea la posibilidad de que pueda ser el ligando natural de este sitio. Aunque se han desarrollado agonistas muy selectivos para los receptores mu, los antagonistas han sido de máxima utilidad para definir los efectos farmacológicos de los receptores mu. La morfina y otros agonistas de los opioides del tipo de la morfina producen analgesia primordialmente por interacción con los receptores mu de los opioides. Otras consecuencias de la activaci ón de los receptores mu, incluyen depresión respiratoria, miosis, reducción de la motilidad gastrointestinal y sensación de bienestar y placer (euforia). Con el empleo de antagonistas altamente selectivos para los receptores mu, se ha demostrado la presencia en el SNC de más de un subtipo de receptores mu. La beta-funaltrexamina bloquea con carácter irreversible a los receptores mu2 (a nivel raquídeo), en tanto que la naloxonazina antagoniza de manera selectiva a un subtipo de receptor mu, denominado mu1 (localizado a nivel suprarraquídeo). Con el empleo de estos antagonistas, los investigadores han establecido en modelos animales, que la morfina puede desencadenar analgesia a nivel raquídeo, acción mediada por los receptores mu2, o bien a nivel suprarraquídeo a través de los receptores mu1. Sin embargo, cuando se administra morfina por vía parenteral actúa de manera relevante en los receptores suprarraquídeos mu1. Tanto la depresión respiratoria como el estreñimiento por inhibición del tránsito gastrointestinal, son efectos indeseables de la morfina y algunos fármacos morfinomiméticos que se consideran son mediadas a través de los receptores mu2.
<br /><span id="fullpost">
<br />RECEPTORES KAPPA
<br />Los receptores kappa producen analgesia a nivel raquídeo, y la dinorfina A es el ligando endógeno más selectivo del receptor kappa. Sin embargo, se han propuesto varios subtipos del receptor kappa mediante estudios de fijación con agonistas y antagonistas en animales de experimentación.14 El compuesto U50,488H es un agonista que marca de manera selectiva al subtipo de receptor kappa 1, en tanto que la nor-binaltorfimidina resulta ser el antagonista específico de éste receptor. La administración raquídea de U50,488H produce analgesia en modelos animales. La dinorfina A es el ligando endógeno para el receptor kappa 1. Por otro lado, mediante estudios de fijación se propuso al subtipo de receptores kappa 2, pero aún no han podido dilucidarse sus propiedades farmacológicas. También mediante estudios de fijación se ha identificado el subtipo de los receptores kappa 3, y se han establecido con cierta claridad sus propiedades farmacológicas. A diferencia de los receptores kappa 1, que producen analgesia a nivel raquídeo, los receptores kappa 3 suprimen el dolor por medio de mecanismos suprarraquídeos. Los receptores kappa 3 corresponden a los receptores del agonistaantagonista nalorfina propuestos por varios investigadores. Aunque los efectos farmacológicos de los receptores kappa 3 se corrigen con relativa facilidad mediante la administración de diversos antagonistas de los opioides, no se han identificado antagonistas selectivos del receptor Kappa 3. Los fármacos que interactúan de manera selectiva con los receptores kappa producen una analgesia que no disminuye en los animales que se han vuelto tolerantes a los agonistas mu. Actúan principalmente a nivel de la médula espinal, y producen miosis y depresi ón respiratoria similar a los agonistas mu. En vez de euforia, los agonistas kappa tienen efectos psicotomim éticos disfóricos (sensaciones de desorientación, miedo, ansiedad y despersonalización).
<br />RECEPTORES DELTA
<br />Las encefalinas resultan ser los ligandos endógenos de los receptores delta. Varios investigadores han logrado producir analgesia dental a niveles tanto raquídeo como supraespinal, si bien el sistema espinal parece estar más involucrado en este proceso. Se han identificado y propuesto dos subtipos de receptores delta de los opioides, con base en su sensisilidad diferencial para el bloqueo por diversos antagonistas selectivos.14,15 El compuesto sint ético D-pen2-D-pen5-encefalina (DPDPE) es un agonista con mayor afinidad por el subtipo de receptores delta 1, en tanto que la deltorfina es un agonista que se fija preferentemente a los receptores delta 2. El naltrindol es un antagonista altamente selectivo de los receptores delta 1, en tanto que el análogo benzofurano del naltrindol (NTB) es el antagonista selectivo de los receptores delta 2. No están claras las consecuencias de la estimulación de los receptores delta de los opioides con la morfina, y agonistas de los opioides del tipo de ésta en el ser humano. 16 Sin embargo, la estimulación de los receptores delta produce analgesia y efectos de refuerzo positivo (potenciación) a nivel de los sitios suprarraquídeos, y antinocicepción para los estímulos térmicos a nivel de los sitios raquídeos. </span></div><div> </div><div><span id="fullpost"><a href="http://www.medigraphic.com/pdfs/raza/lr-2000/lr002h.pdf">Fuente </a>
<br /></span></div>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-73580403271335093002009-10-25T13:13:00.000-07:002009-10-25T13:23:38.807-07:00NocisensibilidadDolor y nocicepción no son palabras con el mismo significado. Nocicepción es la recepción al nivel central de la información de los nociceptores (receptores sensibles) por lesiones en el tejido. No es necesario que todo tipo de estímulos nocivos se experimenten con dolor; los procesos que permiten este hecho se tratarán más adelante. El dolor es la percepción de una sensación desagradable en una región del cuerpo. Puede ser producida por la sensibilización de los nociosensores, pero también existe sin esta sensibilización; sin embargo, todo tipo de dolor es asociado con una abstracción y /o elaboración de información sensorial. Por esta razón, decimos que el dolor es una sensación subjetiva y difícil de tratar. Como ejemplo: sólo en Estados Unidos hay dos millones de personas que sufren síndromes de dolor sin poder objetivar su origen (observe la carga de gastos que eso conlleva a la Seguridad Social). Nunca se han podido encontrar sentidos únicos para el dolor (como hay por ejemplo sentidos de presión, o sea cuerpos de Pacini). Lo que si que podemos asegurar es la presencia de terminaciones libres de las fibras neurológicas C y A-delta. Estas terminaciones se puede denominar como "el sistema de alarma de la nociocepción".La topografía de este sistema nocisensor está influido, al igual que todo el cuerpo humano, por la función de cada órgano/tejido. Por este motivo, encontramos muchos más "nocisensores" en un órgano como la piel; un órgano que continuamente nos tiene que comunicar sobre estímulos del exterior, tanto para la protección como para poder reaccionar.<br /><span id="fullpost"><br />La concentración de nocisensores disminuye cuando se profundiza más en el cuerpo; debido a la ley de las prioridades. Es decir, no es necesario registrar en el músculo una presión por encima de lo normal, si la piel ya lo ha registrado; por la protección exterior se mantiene el agresor fuera de la casa. Esto tiene lógica ya que el peligro normalmente viene del exterior. La piel es el órgano que se define, como la línea de defensa más en alerta; después sigue la musculatura del abdomen y la fascia corporal, mientras que las fascias viscerales y el tejido epitelial son insensibles al dolor. Sin embargo, existe el dolor producido por un órgano dañado ó inflamado; la explicación se tiene que buscar en las siguientes cuatro posibilidades:<br /><br />1. Daño o inflamación, producen un edema. Este edema presiona los tejidos que sí tienen nocisensores y producen dolor (el típico dolor de abdomen de una apendicitis)<br /><br />2. Una inflamación produce siempre sustancias que son 'dolor-moduladores' (sustancia P por ejemplo) por un aumento c.q. trastorno del metabolismo. Estos metabolitos llegan mediante difusión a una región más grande que la lesión y así pueden sensibilizar a los tejidos con nocisensores<br /><br />3. <i>Las C-fibras poseen plasticidad, es decir, que pueden cambiar sus vías por "sprouting" de manera relativamente fácil, y al entrar en órganos que normalmente no son sensibles al dolor, los pueden hacer dolor-sensibles, y como consecuencia "duelen".</i><br /><br />El hecho de que las C-fibras poseen plasticidad, corresponde con la ley de filo génesis. Los sistemas filogenéticamente viejos (como las C-fibras) tienen una alta capacidad de regeneración; justo este proceso se ha podido comprobar científicamente con el desarrollo del PET-scan. Un tipo de scanner- dinámico, que es capaz de visualizar el crecimiento de una fibra-C. Las patologías y/o trastornos orgánicos producen muchas veces una hipertonía muscular por la irritación de las fascias de esta musculatura; "le défense musculair". Lo mismo ocurre cuando una articulación está inflamada; una hipertonía muscular que cubre la articulación lesionada; el efecto es una inmovilización. Los órganos con lumen (huecos) sí que tienen en su fascia un tipo de sensibilidad, que principalmente reacciona ante estiramientos. Eso tiene su lógica teniendo en cuenta que, la función de estos órganos es transportar. Por ello, en el momento que haya una obstrucción, al no haber posibilidad de pasar lo que se transporta, se produce un estiramiento de la pared. La consecuencia es un cólico = una necesidad desesperante de movimiento (es una reacción eficaz para solucionar la obstrucción).<br /><br /><b>Especificidad, adaptación /sensibilización </b><br /><br />La nocisensibilidad debe estar bajo la influencia de algunas reglas neurofisiológicas. En caso contrario, no se podrían explicar varios fenómenos.<br /><br />1. <b>La regla de la especificidad </b><br />1.a. Especificidad del receptor<br />Existe una relación entre el patrón-eléctrico y el estímulo que lo ha producido. Este patrón es característico ( = diagnóstico) para la intensidad y la modalidad del estímulo. Este forma de especificidad se acepta en cierta cantidad.<br />1.b. <b>Especificidad de la sensación </b><br />Esta especificidad se basa en la pregunta sobre si se puede predecir la sensación subjetiva desde el patrón-eléctrico de la fibra aferente. Es decir, si se podría hacer un pronóstico a través del patrón-eléctrico. Después de muchos años de investigación no se ha podido comprobar esta especificidad. El hecho de que el cerebro es capaz de deducir una sensación de un caos de información sigue siendo un proceso totalmente desconocido para el neurofisiólogo.<br /><br />2. <b>La regla de adaptación y sensibilización</b><br />Las fibras capaces de adaptar son las mielinizadas; cuanta más mielina más adaptación. La fibra A-delta, un nervio poco mielinizado, se adapta ligeramente; una función que se usa a la hora de aplicar una fricción. El dolor disminuye paulatinamente por adaptación del nervio A-delta; una reacción deseada. Como es de esperar, las fibras nocisensoras no adaptan nada ó casi nada. Si fueran capaces de adaptarse, se podría llegar a situaciones donde peligrara la vida (imagínense la situación: las fibras nocisensoras se han adaptado a un calor excesivo; una persona se quemaría la mano totalmente tocando una estufa). Se podría comparar a un sistema de alarma; cuando alguien entra una casa para robar, es lógico que sea registrado cuanto antes. Si existiera una posibilidad de adaptación del sistema de alarma, podría ocurrir que la próxima vez que alguien entrara, la reacción del sistema tardara en reaccionar; la conclusión sería una casa ya vacía. Justamente necesitamos lo contrario. <i>La estimulación continua (tanto neurológica como humoral) de fibras nocisensoras las sensibiliza</i>. Es decir, es más fácil producir un potencial de acción por el hecho de que cambia la polarización intra-extra celular (desde -70 mV hasta p.e. -50 MV). Refiriéndonos otra vez al sistema de alarma, se puede decir que suena, no en el momento en que el ladrón entra en la casa, sino sólo al tocar la puerta.<br /><br /><a href="http://www.fisiosan.es/files/info/00001_fisiologia_del_dolor.pdf">Fuente</a><br /><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-5814077170713650832009-10-25T09:05:00.000-07:002009-10-26T09:43:21.313-07:00Neurobiologia de la activación de los Nociceptores<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEieRFVc_dQ_B4XCOvFlas50i6nTL9tJXQgevNi8UCc5JvZICVF6YlGYoDz9P_JkekaFtKvp5RjXt_ujXV9YxvGpGmR38kKMqvfYUglmB-4pWHd48zT8WlTGVhqSbTw8Qc3j9wijmive_h0/s1600-h/neurobiologia.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 123px; height: 86px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEieRFVc_dQ_B4XCOvFlas50i6nTL9tJXQgevNi8UCc5JvZICVF6YlGYoDz9P_JkekaFtKvp5RjXt_ujXV9YxvGpGmR38kKMqvfYUglmB-4pWHd48zT8WlTGVhqSbTw8Qc3j9wijmive_h0/s200/neurobiologia.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5396570975082531474" /></a>NOCICEPTORES<br />En la mayor parte de los órganos y sistemas del cuerpo existen un grupo especial de receptores sensoriales a los que se conoce como nociceptores (abreviación del término nocirreceptor). La característica esencial de un nociceptor es su capacidad para diferenciar entre estímulos inocuos y estímulos nocivos. Esto es debido al hecho de que los nociceptores son capaces de codificar la intensidad de un estímulo dentro del rango de intensidades nocivas, mientras que no responden o responden irregularmente a estímulos de intensidad baja, si bien, el valor absoluto de las intensidades nocivas no es constante entre todos los tejidos sino que depende del órgano inervado5. Debido a su capacidad de responder a estímulos dolorosos, los nociceptores han sido llamados también “receptores del dolor”, lo cual no es estrictamente correcto ya que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activación de este grupo de receptores, ni toda estimulación de los nociceptores conlleva siempre la producción de una sensación dolorosa, por estos motivos es más correcto utilizar el término “nociceptores”.<br /><br />TIPOS DE NOCICEPTORES<br />En función de su localización y de sus distintas características, se distinguen tres grupos de nociceptores:<br />+ Cutáneos<br />+ Musculares y articulares<br />+ Viscerales<br /><br />NOCICEPTORES CUTANEOS<br />Hasta el momento han sido los más estudiados, por su accesibilidad. Presentan tres<br />propiedades fundamentales:<br />a) Un alto umbral a la estimulación cutánea, es decir se activan sólo frente a estímulos intensos<br />b) Capacidad para codificar la intensidad de los estímulos en el rango nocivo<br />c) Falta de actividad espontánea en ausencia de un estímulo nocivo previo<br /><br />Existen dos tipos fundamentales de nociceptores cutáneos en función de la velocidad de conducción de sus fibras aferentes:<br /><br />+ Nociceptores A-delta:<br />Son las terminaciones sensoriales de fibras mielínicas de pequeño diámetro, con<br />velocidades de conducción entre 5 y 30 metros/seg., responden casi exclusivamente a estímulos nocivos de tipo mecánico. Se localizan en las capas superficiales de la dermis, con ramificaciones que se extienden hasta la epidermis. Responden a estímulos mecánicos con umbrales mucho más altos que los de los mecanorreceptores de bajo umbral, cuya activación está relacionada con el sentido del tacto. Los nociceptores A-delta responden especialmente bien a pinchazos y pellizcos aplicados a la piel, o a penetraciones de objetos punzantes.<br /><br />+ Nociceptores C:<br />Son las terminaciones nerviosas de fibras aferentes amielínicas con velocidades de<br />conducción inferiores a 1,5 metros/seg. Son simples terminaciones libres en la piel y responden a estímulos nocivos mecánicos, térmicos o químicos. También se activan por sustancias liberadas por el daño tisular, como: bradicinina, histamina, acetilcolina e iones de potasio. Por su capacidad de respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos se les ha denominado “nociceptores polimodales”.<br /><br />Existen un grupo particular de nociceptores denominados silentes, que sólo se activan tras inflamación o lesión tisular, y una vez activados responden a una gran variedad de estímulos.<br /><br /><span id="fullpost"><br />NOCICEPTORES MUSCULARES Y ARTICULARES<br />A nivel muscular los nociceptores son terminaciones de fibras A-delta (llamadas fibras del grupo III a nivel muscular) y de fibras C (llamadas fibras del grupo IV también a este nivel). Las fibras del grupo III responden a iones potasio, bradicinina, serotonina y a contracciones sostenidas del músculo. Las fibras del grupo IV responden a estímulos como presión, calor e isquemia muscular. Las articulaciones están inervadas por nociceptores que responden a movimientos articulares<br />nocivos y son las terminaciones de fibras aferentes amielínicas. Se estimulan en presencia de factores liberados por el daño tisular y pueden ser sensibilizados por la inflamación local de la articulación6.<br /><br />NOCICEPTORES VISCERALES<br />Son los nociceptores menos conocidos, por la dificultad en su estudio. Se ha documentado su existencia en el corazón, pulmones, tracto respiratorio, testículos, sistema biliar, uréter y útero. Otras vísceras, especialmente las del tracto gastrointestinal están inervadas por receptores sensoriales no específicos. Los nociceptores viscerales responden a estímulos capaces de causar dolor visceral, pero solamente a intensidades de estimulación por encima del rango nocivo, mientras que los receptores sensoriales no específicos responden tanto a estímulos nocivos como a intensidades de estímulo inocuas5. La mayor parte de los nociceptores viscerales son terminaciones libres de fibras aferentes amielínicas, y se piensa que participan en las sensaciones generadas por la isquemia cardiaca, irritación del árbol traqueobronquial, congestión y embolismo pulmonar, lesiones testiculares, cólicos renales y biliares y en el dolor del trabajo de parto. Estas terminaciones nerviosas no sólo tienen una función receptora, sino que también son capaces de liberar sustancias por “activación antidrómica”, entre ellas sustancia P (SP) y glutamato, y a causa de la cercanía de estas terminaciones a pequeños vasos sanguíneos y a mastocitos, se origina vasodilatación y extravasación plasmática, que si es en la cantidad suficiente origina edema. Más adelante se expondrán las sustancias implicadas en este proceso. En resumen los nociceptores transforman factores ambientales en potenciales de acción que se transmiten hacia el SNC.<br /><br />NEUROBIOLOGIA DE LA ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES<br /><br />El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno inmediato de las terminaciones periféricas de los nociceptores. Estas sustancias son: iones (H+ y K+),<br />neurotransmisores (serotonina y noradrenalina), citocinas, eicosanoides (prostaglandinas,<br />leucotrienos), aminas (histamina), cininas (bradicinina) y péptidos (sustancia P y el péptido<br />relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)). Algunas de estas sustancias excitan directamente la membrana del nociceptor C (“polimodal”), mientras que otras modulan su sensibilidad nociceptiva3. La activación e inactivación de los nociceptores es consecuencia de los flujos iónicos a través de sus membranas e implican cambios en la conductancia al sodio, potasio y calcio, cambios derivados de la apertura de canales asociados a receptores de membrana o al efecto sobre los mismos de la activación de cascadas de segundos mensajeros.<br />Respecto a la activación de un nociceptor hay que distinguir dos situaciones: la estimulación<br />simple de un nociceptor no sensibilizado previamente, y la estimulación de dicho nociceptor inmerso<br />en una “sopa inflamatoria” característica de procesos lesivos más duraderos. En el primer caso la<br />aplicación de un estímulo (mecánico, térmico o químico) a un subtipo determinado de nociceptor,<br />induce la despolarización de la membrana del nociceptor y la generación de un potencial de acción<br />hacia el asta dorsal y posteriormente hacia centros encefálicos. Si el estímulo es de una intensidad<br />suficiente para causar dolor, pero no claramente lesivo, se producirá la percepción dolorosa,<br />recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal. En el segundo caso, de mayor<br />trascendencia clínica, aparecen fenómenos de sensibilización, e hiperalgesia periférica, que modifican<br />el estado basal del nociceptor, alterando la respuesta habitual frente a un estímulo nociceptivo12.<br />A continuación se exponen los mediadores más conocidos implicados en la activación y<br />sensibilización de nociceptores.<br /><br /><b>Hidrogeniones y potasio</b><br />Los hidrogeniones y potasio que aparecen en los exudados inflamatorios, originan sobre<br />ciertas neuronas sensoriales una despolarización rápida y mantenida, como consecuencia del<br />aumento de la conductancia a Na+ y Ca++. En ocasiones activan nociceptores silentes13.<br /><br /><b>Serotonina</b><br />La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada inicialmente en el tracto<br />gastrointestinal y posteriormente en el SNC, donde se observó que tiene un papel importante como<br />neurotransmisor.<br /><br />Actualmente se han identificado tres subtipos principales de receptores serotoninérgicos: 5-<br />HT1, 5-HT2 y 5-HT3, con una distribución anatómica diferente. Los receptores 5-HT1 se subdividen<br />a su vez en A, B, C y D y se localizan principalmente en el SNC (5-HT1A, 5-HT1D), neuronas<br />entéricas y vasos sanguíneos. Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC, músculo liso y<br />plaquetas; y los receptores 5-HT3 están principalmente en el sistema nervioso periférico, sobre todo<br />en las neuronas aferentes nociceptivas. Todos estos subtipos tienen por tanto un papel importante en<br />la transmisión del dolor14.<br />La serotonina interviene en los mecanismos del dolor por diversas vías. A nivel periférico, la<br />lesión tisular produce liberación de 5-HT, facilitando la activación de nociceptores periféricos, sobre<br />todo a través de la activación de receptores 5-HT3 en fibras C. Los otros subtipos de receptores<br />potencian la activación de otras fibras nerviosas frente a diversas sustancias químicas.<br /><br /><b>Oxido Nítrico</b><br />El oxido nítrico (NO) es un radical libre que actúa como mensajero en la mayoría de<br />sistemas biológicos15 y está implicado en el proceso de la transmisión dolorosa, tanto a nivel<br />periférico como central. El NO se comporta de forma parecida a un segundo mensajero, pero con la<br />particularidad de ser soluble en medios lípidos y acuosos, lo que le permite difundir rápidamente<br />desde su lugar de síntesis hasta otras células de su entorno.<br />El NO se sintetiza en la conversión del aminoácido L-arginina a L-citrulina, proceso que<br />ocurre por la NO sintetasa (NOS). En mamíferos se han detectado tres isoformas de esta enzima,<br />siendo la neuronal NOS (nNOS) la que está presente en mayor proporción a nivel del sistema<br />nervioso y en menor medida la endotelial NOS (eNOS).<br />La activación de la nNOS está favorecida por el incremento de Ca++ intracelular y su unión a<br />calmodulina, por otra parte la activación de receptores NMDA incrementan los complejos Ca++-<br />calmodulina, con el incremento final en los niveles de NO. En sentido contrario existen inhibidores de<br />la NOS, la mayoría de ellos son sustancias análogas a la L-arginina e interfieren en la captación<br />celular de ésta.<br /><br />El NO incrementa la actividad (hasta 200 veces) de la enzima soluble guanidil ciclasa (sGC),<br />la cual convierte al GTP en el segundo mensajero cGMP, el cual está implicado en diversos<br />procesos celulares (canales iónicos, proteinkinasas,…). A nivel del sistema nervioso central el NO<br />influencia la liberación de diversos neurotransmisores (GABA, serotonina, glutamato, acetilcolina,<br />noradrenalina) aunque su significación aun no está bien establecida; también está implicado en<br />fenómenos de plasticidad, como la potenciación o inhibición de neuronal de larga duración, y en la<br />sensibilización de neuronas espinales16. En cambio a nivel periférico los resultados obtenidos de los<br />estudios realizados son mucho más difíciles de evaluar, ya que varían en función del modelo animal y<br />del tipo de estímulo aplicado; así NO parece poseer un efecto inflamatorio especialmente en<br />lesiones articulares17 y en cambio potencia la analgesia producida por morfina periférica en procesos<br />inflamatorios.<br />En resumen, actualmente la función del NO en la transmisión dolorosa no está bien definido,<br />pero sí sabemos que está implicado en la analgesia que se obtiene con anti-inflamatorios no<br />esteroideos (AINEs), opiáceos y anestésicos locales.<br /><br /><b>Noradrenalina</b><br />Su acción es nula sobre nociceptores intactos, en cambio, su papel es importante cuando<br />entra en contacto con nociceptores lesionados, que expresan en sus membranas receptores alfa-<br />adrenérgicos, cuya activación conduce a la excitación de los nervios lesionados o a la sensibilización<br />de nociceptores a través de la síntesis de prostaglandina I2.<br /><br /><b>Histamina</b><br />Es liberada por diversos estímulos desde los mastocitos, originando vasodilatación y<br />extravasación de plasma. Su papel en la activación directa del nociceptor es muy cuestionable.<br /><br /><b>Bradicinina (BC)</b><br />Las cininas (BC y otros péptidos relacionados) están implicadas en múltiples procesos<br />fisiológicos, como el control de la presión arterial, la contracción y relajación del músculo liso, la<br />respuesta inflamatoria y en la nocicepción. La BC es un péptido producido por la acción de<br />proteasas tisulares y plasmáticas (calicreinas), tanto a nivel del plasma como de tejidos periféricos.<br />Los efectos más importantes están determinados por la activación de dos tipos distintos de<br />receptores: B1 y B2; siendo los B2 los mejor caracterizados. Los receptores B1están presentes en<br />poca cantidad en tejidos normales, pero se expresan con rapidez por la acción de agentes proinflamatorios<br />(lipopolisacaridos y citocinas).<br /><br />Su activación del nociceptor parece seguir la siguiente secuencia: acción sobre receptores<br />B2 y activación de fosfolipasas Cy A2. La activación de la fosfolipasa C moviliza Ca++ del<br />retículo endoplásmico y abre canales para cationes, aumentando el Ca++ intracelular y<br />despolarizando la membrana del nociceptor. Además la activación de la fosfolipasa A2, conduce a<br />la síntesis de eicosanoides (prostaglandinas E2/I2), citocinas (interleukina-6, interleukina-8),<br />productos celulares de los mastocitos (serotonina e histamina) y oxido nítrico, lo que da idea de la<br />importancia de las cininas en el desarrollo y mantenimiento de los procesos inflamatorio y<br />nociceptivo19. In vitro se ha demostrado que la activación de receptores B2 favorece la fosforilación<br />de diferentes tipos de kinasas (tirosina-kinasa, mitógeno-activado-kinasa, ribosoma-proteina S6<br />kinasa y fosfatidil inositol-3-kinasa).<br />En resumen la BC y otras cininas son unos de los más potentes mediadores algogénicos<br />endógenos, actuando tanto activando directamente las fibras Ay C, como facilitando la liberación<br />de numerosos mediadores inflamatorios.<br /><br /><b>Prostaglandinas (PG)</b><br />Son sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico como productos de la<br />actividad enzimática de la ciclooxigenasa (COX). En general no activan directamente los<br />nociceptores, pero juegan un papel importante en la sensibilización de los mismos a otros<br />mediadores químicos como la bradicinina. Aumentan la liberación de peptidos por los aferentes<br />primarios e incrementan la conductancia al Ca++ en los terminales de las fibras C. Las presentes en<br />los tejidos inflamados son las PG E2, D2 e I2.<br /><br /><b>Leucotrienos</b><br />Los leucotrienos son derivados del metabolismo del ácido araquidónico a través de la vía de<br />la lipooxigenasa, contribuyen de forma indirecta a la sensibilización de nociceptores, al estimular la<br />liberación por otras células de sustancias neuroactivas (por ejemplo contribuyen a la síntesis de otros<br />eicosanoides al inducir la expresión genética de macrófagos y basófilos).<br /><br /><b>Citocinas</b><br />Son citocinas las interleukinas (IL), el factor de necrosis tumoral o los interferones, siendo<br />liberadas por células fagocíticas. Estimulan a los nociceptores de forma indirecta al activar la síntesis<br />y liberación de prostaglandinas.<br /><br /><b>Factor de crecimiento nervioso (NGF)</b><br />Es sintetizado y liberado por los tejidos inervados por el nociceptor. Su producción se eleva<br />en tejidos inflamados, estimulando la liberación de diversos péptidos como la sustancia P y el<br />CGRP, los cuales a su vez a través de la activación de mastocitos y la liberación de interleukina-1<br />pueden estimular la síntesis de NGF. Además el incremento de los niveles de NGF puede conducir<br />a la sensibilización central e hiperalgesia, a través del aumento de la expresión de diversos<br />neuropéptidos (SP y CGRP) en las células de los ganglios de la raíz dorsal y de la facilitación de la<br />transmisión mediada por receptores NMDA en el asta posterior de la médula espinal.<br /><br /><b>Opioides</b><br />Actualmente se ha demostrado la existencia de genes que codifican la aparición de<br />receptores opiodes en localizaciones periféricas: ganglio de la raíz dorsal, células endocrinas y en el<br />sistema inmune. En el sistema nervioso periférico los receptores opioides se encuentran en las fibras<br />sensoriales y simpáticas de la piel y articulaciones, en el plexo submucoso del intestino, la vejiga<br />urinaria y en el deferente. Hay sistemas como el tracto digestivo que tienen receptores opioides en<br />condiciones normales, pero en otras estructuras como la piel y articulaciones sólo se expresan los<br />receptores opioides después de una lesión tisular y en presencia de inflamación. No se conoce con<br />certeza si los receptores opioides en la periferia se expresan “de novo” o aumenta su expresión<br />desde un estado basal (sensibilización). En fases tardías de la inflamación, se ha demostrado un<br />transporte axonal de receptores opioides hacia las terminales sensoriales.<br />Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la fase inicial de la<br />inflamación. En esta fase la inflamación produce una pérdida de continuidad en el perineuro,<br />facilitando el acceso de agonistas a los receptores opioides, además la acidosis local potencia la<br />interacción del receptor opioide con la proteína G de membrana aumentando la eficacia de los<br />opioides para inhibir la adenil-ciclasa. La consecuencia de todo ello es una disminución en la<br />excitabilidad de la neurona primaria aferente.<br /><br /><b>Sustancia P</b><br />La sustancia P (SP) es un decapéptido perteneciente a la familia de las taquikininas, que<br />también incluye a la neurokinina-A y a la neurokinina-B. Estos péptidos tienen tres tipos de receptor,<br />neurokinina-1 (NK-1), neurokinina-2 (NK-2) y neurokinina-3 (NK-3), siendo la SP el principal<br />activador del receptor NK-1 20 .La liberación de SP por las terminales periféricas de los<br />nociceptores activados por estímulos nociceptivos, produce vasodilatación, aumento de la<br />permeabilidad, activación de la actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos, aumento de la<br />producción y liberación de mediadores inflamatorios y liberación de histamina por los mastocitos.<br />Estos efectos contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la sensibilización de nociceptores (aunque la<br />sustancia P no produce una activación directa de los mismos)12.<br /><br />En resumen, resulta evidente que la activación de los nociceptores, sobre todo en presencia<br />de inflamación, es el resultado de complejas interacciones con la participación de una gran variedad<br />de mediadores químicos. Una consecuencia de estas interacciones (como se describirá más<br />adelante) es el fenómeno de la hiperalgesia periférica, desencadenante en muchas ocasiones de una<br />hipersensibilidad central en la medula espinal, de ahí que el bloqueo o la reducción en la activación<br />de los nociceptores en la periferia es de gran importancia para prevenir alteraciones centrales y la<br />aparición de cuadros de dolor crónico de difícil tratamiento.<br /><br /><a href="http://www.scartd.org/arxius/anatodolor.PDF">Fuente</a><br /><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-79207635574019430342009-10-25T04:38:00.000-07:002009-10-25T08:00:02.900-07:00Los péptidos opioides<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj8fLzpH-hslMI3TO-Jj_8_vcIM-tZ1UOAB8d4dX5_ozx2jeFqxZZsdc3x3sWcv_G-wDx113njCQ4CCBXTusElmKlEvS-pRtfNcOvMuzLS1DRUXbPUu_Xj167ylGjhuBbEjy_SAsCNeLiU/s1600-h/peptidos+opioides.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 200px; height: 151px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj8fLzpH-hslMI3TO-Jj_8_vcIM-tZ1UOAB8d4dX5_ozx2jeFqxZZsdc3x3sWcv_G-wDx113njCQ4CCBXTusElmKlEvS-pRtfNcOvMuzLS1DRUXbPUu_Xj167ylGjhuBbEjy_SAsCNeLiU/s200/peptidos+opioides.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5396497301490390562" /></a>En 1975 se aisló del cerebro de cerdo un factor que inhibía tanto la liberación de acetilcolina en los nervios que inervan el intestino delgado (Kosterlitz y Waterfield, 1975) como las contracciones del vaso deferente de ratón (Hughes, 1975), siendo ambos efectos bloqueados por la naloxona. Teniendo en cuenta que la naloxona actúa de forma selectiva sobre los receptores opioides, se llegó a la conclusión de que ese factor debía de ser su ligando endógeno. La posterior caracterización molecular de dicho factor determinó que se trataba de dos pentapéptidos cuya secuencia únicamente difería en el aminoácido carboxilo terminal, metionina o leucina, por lo que se denominaron Met-encefalina y Leu-encefalina respectivamente (Hughes y cols., 1975). El estudio de la estructura de estos dos péptidos demostró que la conformación tridimensional de la tirosina en posición amino terminal (Tyr - Gly - Gly - Phe - Met / Leu) es parecida a la de la morfina: un anillo aromático hidroxilado con un átomo de nitrógeno terciario sobre él, separados por una cortacadena hidrocarbonada. Este mimetismo estructural podría explicar porqué la morfina, un alcaloide de origen vegetal, actúa de forma específica sobre los receptores opioides como si se tratara de uno de sus ligandos endógenos, ya que se podría unir de manera similar al bolsillo de unión del receptor y producir un cambio conformacional que provoca la activación del receptor. Tras la identificación y caracterización de las encefalinas se han descubierto muchos otros péptidos con actividad opioide, y estos presentan en su extremo amino terminal la secuencia peptídica de las encefalinas. Aunque se ha intentado correlacionar un grupo de péptidos con un tipo de receptor opioide, lo cierto es que todos los péptidos endógenos presentan una alta inespecificidad. Mansour y cols. (1995b), demostraron que prácticamente todos los péptidos se unen a los tres tipos de receptores en el rango nanomolar, si bien los péptidos sin carga positiva en la “dirección” (como las encefalinas) presentan menor afinidad por el receptor opioide kappa. Por ello, se cree que el receptor kappa presenta una serie de requerimientos estructurales no compartidos con los receptores delta y mu. Asimismo se estableció que la secuencia de las encefalinas es suficiente para la unión al receptor delta, mientras que las encefalinas “extendidas” se unen mejor al kappa. En el caso del receptor mu parece que la secuencia Met-encefalina se ve favorecida sobre la de Leu-encefalina. Por otra parte, un estudio llevado a cabo con la dinorfina A ha demostrado que este ligando es capaz no sólo de unirse y activar los tres tipos de receptores opioides, sino también presenta actividad agonista sobre el receptor ORL (Zhang y cols., 1998). En el caso de las endomorfinas, éstas presentan una alta afinidad por el receptor mu y muy baja por el delta y kappa (Zadina y cols., 1997). Finalmente, se ha determinado que la nociceptina actúa sobre el receptor ORL, aunque si el residuo de fenilalanina se sustituye por tirosina el péptido resultante tiene alta afinidad por los receptores kappa y mu (Reinscheid y cols., 1996). <br /><span id="fullpost"> <br />Farmacología de los receptores opioides<br /><br />Los ligandos opioides endógenos demostraron no ser los compuestos idóneos para la caracterización farmacológica de los receptores opioides identificados, ya que presentan dos grandes inconvenientes: en primer lugar son compuesto de naturaleza peptídica por lo que pueden ser degradados rápida y fácilmente, además aunque se ha intentado correlacionar un tipo de receptor opioide con un grupo de péptidos opioides, se ha demostrado que los péptidos opioides se unen a los tres tipos de receptor sin mostrar una alta especificidad por ninguno de ellos (Mansour y cols., 1995b). Debido a, esto se han diseñado una serie de ligandos altamente selectivos para cada tipo de receptor opioide que, junto con determinados ligandos no selectivos, se utilizan para establecer el perfil farmacológico de los receptores opioides clonados. Dentro de estos ligandos se puede diferenciar entre agonistas, antagonistas y agonistas parciales, cuya naturaleza puede ser peptídica o no. Los receptores opioides delta presentan una alta afinidad por los agonistas DPDPE, DSLET, deltorfina II y el antagonista naltrindol, los cuales se unen con menor afinidad a los receptores mu y kappa. Además, se ha propuesto la existencia de subtipos de receptor delta de acuerdo con estudios farmacológicos y de comportamiento (Sofuoglu y cols., 1991): El receptor delta1, es activado selectivamente por DPDPE y bloqueado por el antagonista benzilidenenaltrexona (BNTX); y el receptor delta2 es activado selectivamente por la deltorfina II y bloqueado por el antagonista naltriben (NTB). Podemos decir también que ambos subtipos son activados por las encefalinas y por la beta-endorfina, y bloqueados con alta afinidad por el antagonista naltrindol (NTI). El receptor opioide kappa exhibe una alta afinidad por los agonistas U50,488 y U69,593 y por el antagonista nor-binaltorfimina (nor-BNI). Estudios farmacológicos sugieren la posible existencia de tres subtipos de receptores kappa (Clark y cols., 1989). Se ha caracterizado el compuesto U69,593 como agonista kappa1 (de Lanerolle y cols., 1997); GR89,696 (4-[(3,4 - diclorofenil)acetil] – 3 - (1 - pirrolidinilmetil) – 1 - ácido piperazina carboxílico metil éster fumarato) que se comporta como agonista kappa2 pero como antagonista kappa1 (Caudle y cols., 1997), y bremazocina y etilcetociclazocina (EKC) como agonistas kappa2 (Rodríguez y cols., 2000). Por último, se ha descrito la naloxona benzilhidrazona (NalBZOH) como agonista kappa3 (Paul y cols., 1990). Por su parte, el receptor mu presenta una alta afinidad por el agonista peptídico DAMGO, la morfina y su metabolito activo morfina-6--glucurónido, así como por los antagonistas CTOP y naloxonacina. La morfina, sin embargo, sí se une a los receptores delta y kappa aunque con afinidad baja. Estudios farmacológicos también sugieren la existencia de subtipos de receptores mu: mu1 y mu2, siendo éste último el que parece ser específico para la morfina (Pasternak y Wood, 1986). El antagonista naloxonazina se emplea para la diferenciación de los receptores mu en mu1 y mu2, al ser el subtipo mu1 sensible a naloxonazina, mientras que el subtipo mu2 es insensible a este compuesto (Pasternak, 2001).<br /><br />Autor: Marrón Fernández de Velasco, Ezequiel Titulo: Análisis funcional del receptor opioide mu del pez cebra Fecha: 2009-03-02<br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-51335598570437093192009-10-24T15:57:00.000-07:002009-10-24T16:01:14.756-07:00Neurotransmisores<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgND-VpD2Ei_Vg68Uw32yKNmo8O_VJs8DnJ5lCJt_PDM0sHQPaWA-2lr1vrboWQom6HVN2qrbLKrAJjwZX65Z7il4AOM3aU14tLxv5xzTpmy34wkzKmRFmSv4kYxsxCy4NEayhWTFJk7es/s1600-h/neurotransmisores.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 200px; height: 159px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgND-VpD2Ei_Vg68Uw32yKNmo8O_VJs8DnJ5lCJt_PDM0sHQPaWA-2lr1vrboWQom6HVN2qrbLKrAJjwZX65Z7il4AOM3aU14tLxv5xzTpmy34wkzKmRFmSv4kYxsxCy4NEayhWTFJk7es/s200/neurotransmisores.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5396305302878301266" /></a>Los neurotransmisores son sustancias encargadas de llevar el impulso nervioso de una neurona a otra. Cada uno tiene una composición química diferente y responde a estímulos diferentes, por lo que cada uno es responsable de diversas reacciones. Existen cuatro pasos principales para la liberación de neurotransmisores:<br />1. Se sintetizan los neurotransmisores y se almacenan en las vesículas presinápticas de la célula.<br />2. Se liberan los neurotransmisores de la vesícula mediante el disparo de un potencial de acción dependiente de iones de Ca 2 en la neurona presináptica.<br />3. Los neurotransmisores interactúan con moléculas proteínicas específicas postsinápticas, denominadas receptores que sólo responden a un neurotransmisor y producen así un efecto particular.<br />4. Los neurotransmisores se metabolizan y consecuentemente quedan desactivados, permitiendo que el receptor quede libre para responder nuevamente ante otro neurotransmisor.<br />Los principales neurotransmisores que intervienen en la adicción al alcohol son:<br /><b>Dopamina </b>: Es un neurotransmisor que participa en varias funciones, desde el control motor hasta el manejo de estados depresivos. Estimula la sensitividad de la neurona receptora a otros neurotransmisores, especialmente el glutamato. Actúa sobre los receptores de la familia D y G y es producida principalmente en el área del Núcleo Accumbens (NAc).<br /><b>Serotonina</b> : Es un neurotransmisor que influye en el animo y en el sueño al tener la capacidad de excitar o inhibir la sensitividad de la neurona receptora. Parece tener un papel importante en las depresiones. Actúa sobre los receptores de la familia 5-HT.<br /><b>Ácido gamma aminobutírico</b> (GABA): Aminoácido que actúa como neurotransmisor inhibitorio, presente en la zona presináptica de las neuronas de prácticamente todo el cerebro. La unión del GABA a su receptor produce una hiperpolarización de la membrana impidiendo la transmisión del impulso nervioso, el consumo de alcohol perece incrementar su acción inhibidora, actuando sobre los receptores GABA A.<br /><b>Glutamato</b> : Tiene un papel muy importante en el control de las funciones del cerebro al ser el más importante de los neurotransmisores excitatorios. Actúa principalmente sobre el receptor NMDA (N-methyl-D-aspartate).<div><br /><a href="http://www.uvmnet.edu/investigacion/episteme/numero8y9-06/jovenes/a_etanol.asp">Fuente</a><br /></div>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-60235911937538557212009-10-24T11:09:00.000-07:002009-10-24T11:12:04.193-07:00El Receptor GABA<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh8XLuCk4MZEFoiYabuIb3Gpur0RzhRX_YYIjog_hZI6hmpYL9Y225K3OJ6FvGUoxJLCivh9kGO3B6b2K2RQb95-T_pJ9BYZEQh3E8T9uLrxWZB4fwKkINRxM5TSi9-0OmprSAt7Q7nOu4/s1600-h/receptor+gaba.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 133px; height: 94px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh8XLuCk4MZEFoiYabuIb3Gpur0RzhRX_YYIjog_hZI6hmpYL9Y225K3OJ6FvGUoxJLCivh9kGO3B6b2K2RQb95-T_pJ9BYZEQh3E8T9uLrxWZB4fwKkINRxM5TSi9-0OmprSAt7Q7nOu4/s200/receptor+gaba.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5396230687822265458" /></a>Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA-A) y los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C). El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos. Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados a proteínas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así la célula se vuelve menos propensa a "disparar". Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que sólo reconocen uno de los dos. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA), un análogo del GABA, es inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los receptores GABA-B. Los receptores GABA-A forman canales de cloro que están formados de varias subunidades. Gracias a los avances recientes en la clonación molecular, se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen múltiples subunidades de receptores µ5. Asimismo, se ha sugerido que los múltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrópicas en el cerebro para la transmisión inhibitoria gracias a su acoplamiento con proteínas de unión GTP.<br /><br /><a href="http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/GABA.htm">Fuente</a>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-77765558429825195632009-10-24T09:46:00.000-07:002009-10-24T10:53:00.095-07:00El receptor opioide<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhzOF_7moup6pUQpGaH2el0optWVgIOohx9cCxer-Bz1Iuu6xtLXbbtainIU1fteC7oKyMmvqBG0ridp2_vaPOdUuvpf4bABKQ__0DFI2Ul-bv8YNjUmKlpb4wfYed4RTxAaDS_pXPtrDM/s1600-h/receptor+mu.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 129px; height: 97px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhzOF_7moup6pUQpGaH2el0optWVgIOohx9cCxer-Bz1Iuu6xtLXbbtainIU1fteC7oKyMmvqBG0ridp2_vaPOdUuvpf4bABKQ__0DFI2Ul-bv8YNjUmKlpb4wfYed4RTxAaDS_pXPtrDM/s200/receptor+mu.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5396210191701934402" /></a>Muchos compuestos, como neurotransmisores, hormonas, etc. actúan selectivamente sobre determinados sitios de reconocimiento, por lo que la alta especificidad y elevada potencia de los opioides sugirió la presencia de un sitio de unión específico en el sistema nervioso, a través del cual las sustancias opiáceas ejercerían su efecto. A ese sitio se lo denominó receptor opioide. Los primeros intentos para demostrar la existencia de este receptor específico fracasaron debido a su relativa escasez en los tejidos y la carencia de compuestos agonistas que pudieran ser marcados con suficiente radioactividad de forma que se permitiera distinguir entre la unión del compuesto y el ruido de fondo (Goldstein y cols., 1971). La demostración definitiva de la existencia del receptor opioide, es decir la existencia de sitios de unión específicos, estéreo-selectivos y saturables para sustancias opioides en el sistema nervioso de mamíferos, se logró simultáneamente en tres laboratorios utilizando ligandos marcados radiactivamente con una alta actividad específica que se podían usar a bajas concentraciones (Pert y Zinder, 1973; Simon y cols., 1973; Terenius, 1973). Asimismo, se observó que estos sitios de unión no presentaban una distribución homogénea dentro del sistema nervioso, concentrándose su localización en amígdala, sustancia gris periacueductal, hipotálamo, tálamo y núcleo caudado (Kuhar y cols., 1973). La diferente actividad analgésica de los diversos compuestos opioides y la falta de tolerancia cruzada entre ellos; es decir, un compuesto dado no es capaz de suprimir el síndrome de abstinencia inducido en un animal habituado por otro distinto, hizo pensar en la posible existencia de más de un tipo de receptor opioide (Martin ycols., 1976). Inicialmente se definieron tres tipos de receptores opioides con propiedades farmacológicas claramente diferenciadas, que se denominaron en función de la existencia de un compuesto con actividad definida sobre cada uno de ellos:receptor mu, por la morfina; receptor kappa, por la ketociclazocina; y receptor sigma, por SKF 10047 (2’hidroxi-5,9-dimetil-2-alil-6,7-benzomorfano), si bien este último no se considera hoy en día como un receptor opioide, en parte debido a que su actividad no es bloqueada por el antagonista naloxona, como ocurre con los demás receptores opioides (revisado en Snyder y Pasternak, 2003). Un tercer tipo de receptor opioide, que se denominó delta, se descubrió al analizar la acción de las encefalinas en el vaso deferente de ratón (Lord y cols., 1977). La idea de buscar distintos tipos y posteriormente subtipos farmacológicos de receptores opioides pretendía diferenciar el receptor que mediara las acciones analgésicas de aquel responsable de las propiedades adictivas de los opiáceos. Sin embargo, no fue hasta la clonación y caracterización de los receptores opioides cuando se comprobó que esas dos acciones están íntimamente relacionadas.<br /><br />Autor: Marrón Fernández de Velasco, Ezequiel<br />Titulo: Análisis funcional del receptor opioide mu del pez cebra<br />Fecha: 2009-03-02<br /><br /><a href="http://gredos.usal.es:800/iii_/handle?recid=d10514223">Fuente</a>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-8599981349916588732009-10-23T16:26:00.000-07:002009-10-23T16:38:34.328-07:00Remifentanilo: conceptos<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhSeqz_STdRE0ktpzzsoUYIn1R35Tw59PuQQi9rNdlOcVlwtNO_5hUpTj-_BeDB0fUQHGbml1tr1Ej6Cs2J6y_3GJA8rlbdKzZutHh5i6kz9v_gQyqR0Y4pveya9SPxSdYDMUcX8T2fJcE/s1600-h/remi.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 72px; height: 88px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhSeqz_STdRE0ktpzzsoUYIn1R35Tw59PuQQi9rNdlOcVlwtNO_5hUpTj-_BeDB0fUQHGbml1tr1Ej6Cs2J6y_3GJA8rlbdKzZutHh5i6kz9v_gQyqR0Y4pveya9SPxSdYDMUcX8T2fJcE/s200/remi.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5395941725983512114" /></a>El Remifentanilo es un agonista de los receptores mu, con una relativa unión a los receptores kappa y delta. Es un derivado piperidínico similar al resto de los fentanilos, pero incluye en su molécula un enlace éster.<br /><br />Su perfil farmacodinámico es similar al del fentanilo y alfentanilo. Una dosis de remifentanilo administrado por vía intravenosa tendría una potencia 20 a 30 veces mayor que el alfentanilo y 2 a 3 veces del fentanilo, sin embargo llega al mismo efecto máximo, es decir tiene la misma eficacia.<br /><br />El grupo químico éster permite que sea metabolizado por esterasas sanguíneas y de otros tejidos, permitiendo un extenso y rápido metabolismo, sin participación hepática. Tiene una vida media de distribución alfa muy corta, 50 segundos aproximadamente y una vida media de eliminación beta corta de 3.8 a 6.3 minutos, con metabolitos activos, pero de escasa eficacia y potencia, que no contribuye al efecto farmacológico. Se une aproximadamente un 70% a las proteínas plasmáticas.<br /><br />Esta droga ya que no se redistribuye prácticamente, ni se acumula en tejidos periféricos como el músculo o la grasa, no permitiendo renarcotizaciones posteriores, como puede ocurrir con los otros opiáceos.<br /><br />Este tipo de metabolismo esterásico parece ser un sistema metabólico muy amplio con muy poca variabilidad individual. No esta influenciado por la deficiencia de la pseudocolinesterasa. Tampoco es influenciada por los fallos renales o hepáticos en tanto y en cuanto en tanto no alteren la concentración de proteínas.<br /><br /><span id="fullpost"><br />Su comienzo de acción es rápido, semejante al alfentanilo, su duración de acción es corta y su volumen de distribución es 0.39 l/kg.<br /><br />La concentración máxima en el sitio de acción después de la inyección es bolo es rápida, 1,5 minutos. A los seis minutos de inyectado solo queda el 20% de lo administrado, contra el doble del alfentanilo. Esto permite la menor posibilidad de acumulación de los opioides en uso clínico actual.<br /><br />Modelos farmacocinéticos por computación sugieren que la concentración en el sitio de acción, independientemente de la duración de la perfusión permite predecir que a los 10 minutos de interrumpida la misma, que la concentración baje el 80%.<br /><br />Mecanismo de acción de los opioides<br /><br />La ocupación del receptor m por el opioide, produce una modulación de la proteína G (PG) y una disminución en la actividad de la adenilciclasa (AC), lo que finalmente, se manifiesta como disminución en la producción de AMPc. Por otro lado, la activación del receptor m favorece la salida de K y la hiperpolarización celular. Tanto la disminución de AMPc, como la salida aumentada de K, conducen a una captación disminuida de Ca que se traduce como una disminución importante de los niveles de Ca intracelular (Ca) i.<br /><br />El remifentanilo produce los efectos hemodinámicos (bradicardia e hipotensión) típicos de los opioides potentes. El inicio del efecto es muy rápido y el intervalo de tiempo para observar el efecto máximo es muy breve. Los efectos de depresión hemodinámica son más notorios cuando se usa simultáneamente con el isofluorano que cuando se usa con N2O. Los efectos hemodinámicos pueden ser revertidos rápidamente por medio de medicamentos adrenérgicos y anticolinérgicos y frecuentemente se resuelven solos, en pocos minutos, aun sin tratamiento.<br /><br />Como el remifentanilo es un agonista m - opioide, las reacciones adversas son similares a las que ocurren con los derivados de la 4-anilidoperidina (fentanilo, sufentanil y alfentanilo) incluyendo: depresión respiratoria, bradicardia, hipotensión y rigidez muscular.<br /><br />La rigidez muscular es un efecto que se ha observado con el uso de grandes dosis administradas en bolos (>2 m g/Kg.) o en infusión (>0.2 m g/Kg./min.), aun sin el uso simultáneo de un bloqueador neuromuscular. La rigidez muscular se resuelve rápidamente con la administración de succinilcolina u otro bloqueador neuromuscular de acción breve, como los usados rutinariamente durante la intubación endotraqueal. Las medidas de apoyo ventilatorio usadas en la actualidad, son suficientes para prevenir que haya episodios de hipoxia. Algunos casos de rigidez muscular han ocurrido cuando el remifentanilo se usa como analgésico postoperatorio. La mayoría de los casos han ocurrido poco tiempo después de administrar un bolo rápido de remifentanilo o después de incrementar la velocidad de infusión. No se recomienda el uso de bolos de remifentanilo para el control del dolor postoperatorio.<br /><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-56867950919945619822009-10-23T13:12:00.000-07:002009-10-24T16:14:40.572-07:00Receptor Glutamatérgico N-Metil-Aspartaro (NMDA)<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgE0EXvkfIGVhKZy0b5w0MKfq51Bvi5hT_yDQ14M6hwta2I4fxfARGP5UFz6CDKKOVPtIUudukpRit7eXw4CSQP1aLzn6JuDsWjiKYLJTmEuNiA3ZKSx-IiGQK5FhGhcRa869Tv07GSop4/s1600-h/receptor+nmda.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 124px; height: 121px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgE0EXvkfIGVhKZy0b5w0MKfq51Bvi5hT_yDQ14M6hwta2I4fxfARGP5UFz6CDKKOVPtIUudukpRit7eXw4CSQP1aLzn6JuDsWjiKYLJTmEuNiA3ZKSx-IiGQK5FhGhcRa869Tv07GSop4/s200/receptor+nmda.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5395892202537107346" /></a>Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) se localizan en las células del asta posterior de la médula espinal (ME), después de la sinapsis, son los encargados de mediar la reacción generada por la descarga polisináptica de fibras aferentes primarias nociceptivas. La activación de los receptores NMDA se relaciona con la transmisión en fibras aferentes nociceptivas, posiblemente fibras A delta y C (1).<br /><br />Los receptores NMDA están asociados con los procesos de aprendizaje y memoria, el desarrollo y la plasticidad neural, así como con los estados de dolor agudo y crónico. Intervienen en el inicio y mantenimiento de la sensibilización central, asociada a daño o inflamación de los tejidos periféricos (2-14).<br /><br />La estimulación repetitiva de fibras C origina un aumento del tamaño de los campos receptivos y de la respuesta de las neuronas nociceptivas espinales a los estímulos adecuados. Este fenómeno, denominado "wind-up", está mediado por la liberación de glutamato y sustancia P (SP) por aferencias primarias de tipo C, que actúan sobre receptores NMDA y neurocinina1 (NK1). La vía final común de la activación del receptor NK1 y NMDA es el incremento de calcio intracelular libre ionizado, que puede explicar la hiperexcitabilidad neuronal persistente. La activación de estos receptores puede activar la proteín-cinasa C por la vía de la cascada de inositoles. La activación de estos receptores produce la síntesis de prostaglandinas y de óxido nítrico. La facilitación lenta y conservada, depende de la correlación de neurocininas, especialmente la SP y aminoácidos excitadores (AE), que actúan sobre los receptores NMDA. La facilitación es bloqueada por antagonistas de los NMDA y antagonistas específicos del receptor de NK1, que se postula es el principal lugar de unión de la SP (2,6,15-23).<br /><br />Las neuronas que expresan c-fos presentan una distribución diferencial, de acuerdo a la distribución somatotópica de las aferencias sensitivas al asta medular dorsal o al núcleo del trigémino (24,25). También existen diferencias en la distribución temporal y numérica del c-fos según el estímulo utilizado, así el número de neuronas que expresan el c-fos en la lámina III-IV es mayor comparado con la lámina I-II, al utilizar un estímulo mecánico versus el térmico o químico. No todas las neuronas se activan simultáneamente, existiendo varias ondas de reclutamiento (26). El aumento de intensidad del estímulo en una región determinada aumenta el número de neuronas que expresan el c-fos de forma exponencial. En ausencia de estímulo doloroso el número de células que expresan inmunorreactividad para el c-fos es mínimo (27,28). La administración de glutamato, NMDA y ácido alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionato (AMPA) induce la expresión de c-fos en neuronas tanto in vitro (29) como in vivo (30). Estas propiedades han sido ampliamente utilizadas para evaluar la posible eficacia terapéutica de fármacos analgésicos.<div></div><div><br /><span id="fullpost"><br /><p class="MsoNormal">GLUTAMATO</p><br />El glutamato es un aminoácido relacionado con distintas funciones fisiológicas: la memoria, el aprendizaje y mecanismos fisiopatológicos como la epilepsia. El L-glutamato puede actuar sobre diversos receptores, como los receptores AMPA, NMDA, kainato y AP4. El glutamato es el principal aminoácido excitatorio en el SNC, puede participar en los procesos de transmisión nociceptiva en la ME, siendo el principal responsable de la transmisión sináptica rápida. La acción del glutamato en las vías del dolor está mediada en su mayor parte a través de receptores ionotrópicos (AMPA, NMDA y kaínicos) los cuales se encuentran ligados a canales de calcio, y en menor medida por receptores metabotrópicos (grupos I, II y III), acoplados a la proteína G (1).<br /><br />Se han identificados receptores glutamatérgicos en las terminaciones periféricas y centrales de neuronas nociceptivas, coexistiendo en la terminal periférica con la SP (31-34). A nivel central se ha identificado una alta densidad de receptores NMDA, AMPA, kaínicos y metabotrópicos de Glu (mGluR) a nivel de la lámina I y II del Sp5C (35). En el ganglio del trigémino se ha detectado el RNAm de receptores NMDA pero no su proteína (36). Siguiendo un patrón similar, en la ME los receptores NMDA, AMPA y kainato se expresan en células del asta posterior (37) y en células ganglionares dorsales correspondientes a las fibras tipo C y A delta (38,39).<br /><br />La activación de las fibras aferentes nociceptivas tipo-C produce la liberación de glutamato y SP en la primera sinapsis, los dos principales neurotransmisores en las vías del dolor (40).<br /><br />La activación repetida de las aferencias primarias puede liberar glutamato en el asta posterior de la ME, que actúa sobre receptores NMDA. A través de estos receptores, también actúa en algunos núcleos cerebrales con la liberación de dopamina, condicionada por una respuesta emocional. La activación de los receptores NMDA juega un papel importante en la neurotransmisión excitatoria y la plasticidad sináptica en el SNC (1).<br /><br />El glutamato o sus agonistas (NMDA, AMPA o ácido kaínico) están involucrados en los procesos de generación y mantenimiento de los estados de hiperalgesia (respuesta exacerbada al estímulo nocivo) y alodinia (disminución del umbral doloroso) (41). Mediante microdialización Bereiter & Benetti (1996) mostraron que la estimulación dolorosa facial producía la activación de las fibras-C trigeminales con la consiguiente secreción aguda de glutamato y aspartato en el núcleo caudal del trigémino (Sp5C) (42). En la ME, los receptores NMDA median la liberación de glutamato y SP en la lámina I y II del asta posterior medular (43).<br /><br />La infusión intrarraquídea de NMDA reproduce los cambios morfológicos permanentes, observados en lesiones tisulares produciendo no sólo dolor, sino la internalización masiva del receptor, para la SP en las neuronas del asta posterior medular, probablemente reflejando el aumento de secreción del neuropéptido P (44). Esto sugiere que los receptores NMDA presinápticos, en las terminaciones de las fibras pobremente mielinizadas, facilitan y prolongan la transmisión de información nociceptiva a través de la liberación de la SP y glutamato (45).<br /><br />Por otro lado los receptores NMDA no sólo están involucrados en la primera sinapsis, sino también a niveles superiores del procesamiento nervioso (45,46). Utilizando un modelo de dolor basado en el comportamiento, se ha visto que la administración intratalámica de D-APV, un antagonista del receptor NMDA, reduce significativamente la respuesta hiperalgésica a la estimulación mecánica y térmica en la rata, involucrando a los receptores NMDA talámicos en el desarrollo y mantenimiento de la hiperalgesia secundaria a la inflamación (47). Así el estímulo a alta frecuencia de las fibras tipo C produce un aumento marcado y prolongado de la excitabilidad neuronal, expresado como un aumento progresivo de los potenciales de acción generados por motoneuronas e interneuronas, proceso conocido como "action potential windup", este fenómeno se ve reducido a sus niveles basales con la administración de antagonistas NMDA (48).<br /><br />ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES NMDA<br /><br />El efecto analgésico de los antagonistas de los receptores de NMDA ha sido puesto de manifiesto por numerosos trabajos, principalmente en modelos animales de conducta (47,49,50). Así por ejemplo, MK-801 (antagonista específico de los receptores NMDA) previene la hiperalgesia táctil cutánea y muscular inducida por la lesión de las fibras-C (51). La disminución significativa de neuronas que expresan el c-fos en la ME o en el núcleo caudal de trigémino de forma dosis dependiente pone, nuevamente, de manifiesto la importancia de los receptores NMDA en la transmisión de la información dolorosa (1).<br /><br />La activación de los receptores NMDA influye en la expresión de determinados genes (c-fos) y la síntesis de proteínas específicas fos, consideradas como terceros mensajeros. Estas proteínas participan en la regulación de la expresión de diversos genes, entre los que se encuentran el de la proencefalina y el de la prodinorfina. La estimulación nociceptiva puede causar cambios génicos, con las consecuencias correspondientes (40).<br /><br />Normalmente la presencia de un ión magnesio en el canal bloquea el receptor NMDA. Tras un estímulo nocivo intenso o repetitivo, la despolarización de la neurona abre el canal iónico y se produce la entrada masiva de calcio al interior de la célula, lo que acelera la despolarización. La acción del glutamato sobre los receptores AMPA despolariza a las neuronas, desaparece el bloqueo del magnesio y la actividad del glutamato sobre los receptores NMDA se hace eficaz. Esto permite la entrada de calcio al interior de la neurona postsináptica, lo que activa a su vez diversos sistemas de segundos mensajeros que dan lugar a cambios bioquímicos y moleculares en dichas neuronas a largo plazo. Estos cambios fisiológicos originan modificaciones importantes, dando lugar a fenómenos de hiperexcitabilidad de la neurona del asta posterior, manifestado por un aumento del tamaño del campo receptor de las neuronas y una disminución del umbral. Las neuronas adquieren actividad espontánea. Es posible que la alodinia y la hiperalgesia, relacionadas con lesiones de los nervios, reflejen cambios mediados por los receptores NMDA a largo plazo, en la modulación neuronal del asta posterior.<br /><br />Los receptores NMDA con sus múltiples sitios reguladores y sus subunidades con diferente perfil farmacológico, resultan una diana muy atractiva para el diseño de nuevos fármacos analgésicos. Sin embargo, fármacos potenciales como el MK-801 son de limitado uso debido a los efectos secundarios que presentan (52).<br /><br />Los receptores NMDA pueden ser bloqueados por la ketamina, abriendo una nueva vía al tratamiento del dolor neuropático. El óxido nítrico, producido tras la activación de los receptores NMDA por la óxido nítrico-sintetasa neuronal del asta posterior de la ME, puede potenciar otros mecanismos de sensibilización central, que activan numerosos procesos bioquímicos postsinápticos y posiblemente presinápticos. El óxido nítrico puede modificar los lípidos de membrana o las proteínas, participando en la eliminación de radicales libres, algunas modificaciones genómicas y, quizás, en la activación de genes de expresión inmediata. El óxido nítrico atraviesa con facilidad las membranas y tiene una vida media muy corta. Se ha demostrado en modelos experimentales que la inyección intratecal de donantes de óxido nítrico inducen hiperalgesia, mientras que los inhi-bidores de la síntesis de óxido nítrico (L-NAME, L-NMMA) previenen la hiperalgesia, inducida en ratas, mediante la inyección subcutánea de formalina o intratecal de antagonistas de glutamato y SP (3,5,6,16, 18,19,21,53-57).<br /><br />Los receptores de glutamato tipo AMPA se han involucrado en el establecimiento de los niveles basales de nocicepción, transmitiendo de forma precisa la intensidad y duración del estímulo periférico, sin que este sea considerado nocivo (58). Esta transmisión basal se ejerce a través de fibras nerviosas finas con umbrales de excitación bajos (59). Los canales asociados con el receptor NMDA se encuentran habitualmente bloqueados por magnesio, de tal forma, que los estímulos son transmitidos al SNC a través de los receptores AMPA, estableciéndose una vía de transmisión basal de la información dolorosa. Si el estímulo nocivo persiste, el acúmulo de péptidos produce despolarizaciones que eliminan el bloqueo de magnesio del canal ligado al receptor NMDA. Esta activación del complejo NMDA conlleva una despolarización masiva neuronal que se añade a la activación basal ya existente. Se cree que este mecanismo desempeña un papel primordial en los estados de algesia prolongada (60). La amplia distribución de receptores AMPA a lo largo del SNC ha limitado la utilización de los antagonistas de este receptor como arma terapéutica.<br /><br />El papel que desempeñan los receptores metabotrópicos en las vías del dolor es menos conocido o más complejo. El grupo de receptores metabotrópicos, compuesto por 8 tipos diferentes, está subdividido en 3 grupos de acuerdo a la homología de su secuencia de aminoácidos y sus propiedades farmacológicas: grupo I (mGluRs1/5), grupo II (mGluRs2/3) y grupo III (mGluRs4/6/7/8) (61). Los mGluR acoplados a la proteína G regulan la excitabilidad neuronal en el SNC a través de la modulación de una serie de canales iónicos.<br /><br />En la ME existen múltiples receptores metabotrópicos cuya función es la de regular la aferencia de información nociceptiva al asta posterior de la médula (62). De los tres grupos de receptores parece que el implicado en los mecanismos nociceptivos es el grupo I (mGluR1/5) aunque no exclusivamente (63,64). En la inflamación causada por la administración de formalina o carragenina intraplantar los antagonistas de los mGluR prolongan la latencia de la respuesta de comportamiento ante el estímulo nocivo o inhiben la respuesta de las neuronas dorsales al estímulo causado por el aceite mostaza (65,66). Por otro lado los agonistas de los receptores del grupo I aumentan la excitabilidad de las neuronas del asta posterior y facilitan la activación de los receptores de NMDA y AMPA. La administración de agonistas mGluR1/5 interaccionan con los receptores NMDA (y/o AMPA), incrementando la respuesta dolorosa tras la administración intradérmica de formalina y al estímulo sensitivo nocivo (67,68).<br /><br />El receptor de glicina interviene aumentando la conductancia del cloro a través de las membranas neuronales. La estricnina y el toxoide tetánico son antagonistas del receptor de glicina. La glicina tiene un efecto facilitador sobre los receptores NMDA (69).<br /><br />La TRH facilita la transmisión nociceptiva en el asta posterior de la ME, mediante una modulación positiva selectiva de la transmisión en los receptores mediados por NMDA (70,71).<br /><br />Los fenómenos de tolerancia y dependencia están fuertemente relacionados, existiendo numerosos sistemas relacionados con los péptidos opioides endógenos (POE), en el desarrollo de tolerancia y dependencia. Se ha visto relación, en los fenómenos de tolerancia, con la dopamina y la oxitocina que bloquea la aparición de tolerancia frente a beta-endorfinas y encefalinas. Los NMDA bloquean la aparición de la tolerancia, por una interacción con los receptores mu o delta, estando relacionada también con fenómenos de dependencia. En fenómenos de tolerancia y dependencia de los POE se han visto implicados los alfa y beta-adrenérgicos (72-74).<br /><br />Estudios recientes sugieren que los receptores NMDA y CCKB median la tolerancia a opiáceos por una vía convergente de segundo mensajero óxido nítrico. Los antagonistas de la NMDA y los inhibidores de la síntesis del óxido nítrico bloquean el desarrollo de tolerancia a la morfina o la revierten. El precursor de óxido nítrico, L-arginina, acelera la aparición de tolerancia y un inhibidor de la síntesis del óxido nítrico impide la acción de la L-arginina, mostrando su especificidad. Parece ser que el óxido nítrico juega un papel modulador en la sensibilidad termoalgésica. El óxido nítrico participa en el mantenimiento de los signos compartimentales del dolor neuropático y está implicado en el mantenimiento de diferentes modalidades de dolor, como la alodinia mecánica y la alodinia al frío (5,23,72,75,76).<br /><br /><b>Ketamina</b><br /><br />Es un agente anestésico, utilizado para este fin desde hace más de treinta años. Su interés dimana de una nueva indicación clínica, el tratamiento del dolor crónico con dosis subanestésicas (77). En modelos experimentales de dolor crónico, la ketamina disminuye la hiperalgesia mecánica y térmica, así como la alodinia (78).<br /><br />La ketamina tiene una afinidad del sitio de la fenciclidina en el canal iónico asociado con el receptor NMDA, significativamente mayor que otros antagonistas no competitivos de los receptores NMDA (dextrometorfano o amantadina) (78).<br /><br />Sus mecanismos de acción están mediados por la interacción con receptores opiáceos, monoaminérgicos y muscarínicos, la interacción con canales de calcio voltaje-dependientes, un efecto de tipo anestésico local y su efecto antagonista sobre los receptores NMDA, AMPA, kainato y ácido aminobutírico (79). También inhibe la recaptación de serotonina y dopamina y los canales de sodio y potasio. La reversión de la tolerancia de los opioides mediante ketamina, se cree es debido a la interacción entre los receptores NMDA, el óxido nítrico y los receptores opioides mu (80,81).<br /><br />La dosis subanestésica de ketamina disminuye eficazmente el dolor nociceptivo agudo en seres humanos, analgesia que no es antagonizada por la naloxona, antagonista de los receptores opioides (81).<br /><br />La efectividad de la ketamina por vía oral y parenteral ha sido estudiada en el dolor disestésico central (nivel de evidencia II) (Tabla I), el dolor neuropático en el síndrome de cola de caballo traumático (nivel de evidencia IV) y la alodinia y la hiperalgesia (80). La ketamina oral parece que produce pocos efectos secundarios, posiblemente por los menores niveles plasmáticos (80). La asociación de midazolam con ketamina no elimina completamente los efectos psicomiméticos, pero los minimiza (81).<br /><div><br /></div><div><a href="http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1134-80462004000400005&script=sci_arttext">Fuente</a></div></span></div>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com1tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-90471894185410162222009-10-23T12:57:00.000-07:002009-10-24T16:17:02.071-07:00Receptor al N.M.D.A<b>Estructura del receptor al N.M.D.A.: (receptor al N: Metil - D - Aspartato)</b>.<div><br />Es una macromolécula con varios sitios específicos, a saber:<br />a). uno destinado a la unión con ligandos agonistas como el glutamato, el aspartato y otros químicamente afines, como el L - homocisteato;<br />b). en la vecindad, un canal iónico con permeabilidad selectiva al calcio, al sodio y al potasio, es decir, se acopla a un canal catiónico voltaje-sensible, en estado normal bloqueado por un ión magnesio;<br />c). en el interior del canal iónico se encontraría el punto de unión de substancias como la fenciclidina, la cual bloquea el ingreso de los cationes a la célula;<br />d). otros sitios de unión con afinidad con la glicina, otras poliaminas y el zinc, las que participarían en su regulación alostérica;<br />e). un complejo receptor - ionósfero, como parte estructural de la membrana neuronal o ubicado en el interior del citoplasma celular.<br /><br />Los receptores al N.M.D.A. se encuentran ubicados con mayor concentración en la lámina II de Rexed del asta posterior de la médula espinal, Se encuentran en condiciones de relacionarse con sus agonistas (aminoácidos excitatorios), los cuales están difusamente distribuidos por todo el sistema nervioso, interactuando con otros neurotransmisores, particularmente en mayores concentraciones en las terminaciones nerviosas de las fibras córticoestriadas, córticocorticales y en el hipocampo. Las fibras aferentes primarias amielínicas contienen una gran variedad de substancias neuroactivas. </div><div><br /></div><div><b>Mecanismo de acción del receptor al N.M.D.A.:</b><br /><br />La unión del receptor al N.M.D.A. con sus agonistas (glutamato / aspartato) induce la producción de alteraciones estructurales del canal iónico (apertura) llevando a un aumento del pasaje de calcio al interior de la célula y estimulando la liberación de Ca++ iónico de los depósitos citoplasmáticos provocándose, por ambas vías, un aumento del Ca++ libre intracelular. El Ca++ actúa como un co-factor de las enzimas que se desempeñan como 2° mensajeros en la actividad excitatoria. Se postulan dos teorías:<br />1). El aumento de Ca++ intracelular estimularía la actividad de las cadenas químicas relacionadas con la Proteínquinasa C (PK - C), presente en el interior de la mayoría de las neuronas, y con la ProteínquinasaA (PK - A), dependiente del AMPc; éstas dos serían las responsables finales de los cambios químico - metabólicos neuronales como trastornos de la memoria, muerte neuronal o la facilitación dolorosa.<br />2). Ante la excitación del receptor al N.M.D.A., se estimula la formación y actividad del complejo Ca++ - calmodulina, que actúa como cofactor de la óxido nítrico sintetasa (ONS), desarrollando un aumento de la producción de óxido nítrico (ON), desencadenándose así los cambios metabólicos neuronales excitatorios.<br /><span id="fullpost"> <br /><b>¿Será el ON el verdadero 2° mensajero?</b><br /><br />Habíamos comentado ya que el receptor al N.M.D.A. se encuentra normalmente bloqueado por niveles fisiológicos de ión magnesio, lo que impide que el L - glutamato u otros aminoácidos excitatorios puedan actuar sobre él. Pero si la membrana celular es despolarizada por un neuropéptido, como la substancia P, salta la barrera de Mg++ permitiendo la entrada a la célula de iones Na+ y Ca++, prolongándose así la despolarización. La substancia P mencionada es un neuropéptido de 11 aminoácidos, y existe otro péptido neuromediador de 37 aminoácidos conocido como C.G.R.P. (Calcitonin Gene - related Peptide) que también produce efectos similares a los de la substancia P en cuanto al desbloqueo del receptor al N.M.D.A. bloqueado por el Mg++. Los aminoácidos neurotransmisores del S.N.C., L - glutamato y L - aspartato, se encuentran en elevadas concentraciones en todo el neuroeje y poseen gran actividad excitatoria, evidenciada sobre sus receptores específicos una vez despolarizada la membrana celular. Esos receptores son: a). al kainato (bloqueado por el kainato lactonizado), b). al quiscualato (bloqueado por el 6 - ciano - 7 - nitroquinoxalina - 2,3 - diona [CNQX]), y c). al N.M.D.A.. Sin embargo estos aminoácidos excitatorios pueden actuar sobre receptores No al N.M.D.A. como el AMPA o el receptor metabotrópico. El AMPA (alpha - amino - 3 - HO - 5 - metil - 4 - amino - isoxazolopropiónico) parece establecer el nivel basal de nocicepción y transmite firmemente la intensidad y la duración del estímulo periférico, jugando un rol similar en la mayoría de las neuronas del S.N.C.; así, los antagonistas pueden producir variados efectos colaterales. El receptor metabotrópico es menos conocido, pero puede acrecentar los efectos de los receptores AMPA y al N.M.D.A.. Los receptores No al N.M.D.A. median la activación breve de las neuronas de segundo orden por parte de las fibras aferentes primarias de pequeño diámetro. Por último, recordemos que el receptor al N.M.D.A. no participa en la “actividad normal” de los circuitos del dolor, especialmente por el hecho de que el canal está bloqueado por los niveles fisiológicos de Mg++. Es a través de la cooperación entre los neuropéptidos espinales y el glutamato que se logra desencadenar la despolarización que producirá la remoción del Mg++, activándose el complejo N.M.D.A., habilitándose el flujo de Na+ y Ca++, incrementándose la despolarización neuronal, llevando a éstas a un elevado nivel de excitabilidad. De aquí se va deduciendo que el receptor al N.M.D.A. juega el rol de pivote en la estimulación de prolongados estados de dolor mediante incremento, prolongación y alteración de la actividad en el circuito nociceptivo de la médula, conduciendo finalmente a estados de hiperalgesia y alodinia que luego describiremos. Esa colaboración a la que hacíamos referencia está dada por la actividad de la substancia P estimulando los receptores NK - 1 (Neurokinina - 1) lo que produce una despolarización lenta y prolongada de la membrana celular que facilita el flujo de Ca++ desde el exterior hacia el interior de la célula. Debemos mencionar, además, otra substancia, taquikinina como la substancia P, denominada Neurokinina - D, que actúa sobre receptores NK - 2 postsinápticos. Además hay que tener en cuenta la existencia de un mecanismo de retroalimentación positiva (Feed-back +) que protagonizan estos aminoácidos excitatorios y la substancia P como responsables indirectos, a través de la activación de diversas enzimas, de la liberación de Ca++ intracelular y de la descomposición química de proteínas substratos específicos que terminan estimulando la liberación de más neurotransmisores. Esto último, explicado de otra forma, implicaría que la célula despolarizada y más sensible al glutamato produce un desbloqueo del canal iónico del receptor al N.M.D.A., bloqueado por el Mg++, permitiendo el ingreso de Ca++ y la posterior activación de la Proteínkinasa - C y la óxido nítrico sintetasa (ONS), fosforilando numerosas proteínas y actuando sobre el complejo receptor - canal N.M.D.A., frenando aúnmás el bloqueo por Mg++, aumentando la sensibilidad al glutamato y manteniendo la despolarización de la membrana celular. El desbloqueo del canal iónico bloqueado por el Mg++ conduce a la producción de ON, aumentando la plasticidad de la medula espinal y conduciendo a lo que se conoce como hiperalgesia que luego comentaremos. Por último, tomemos en cuenta que se han reconocido dos tipos de componentes en la estimulación de las neuronas del asta dorsal por los aferentes primarios: componentes rápidos y componentes lentos. La substancia P imita al componente lento, con su liberación dependiente de la intensidad y frecuencia de la descarga, y los aminoácidos excitatorios son mediadores del componente rápido. El glutamato actúa sobre el receptor AMPA a 0.010 mseg., y sobre el receptor al N.M.D.A. a 0.100 mseg.; en cambio, la Neurokinina A y la substancia P se miden en segundos. La función de todo esto es la localización, duración e intensidad del estímulo. La substancia P se une preferencialmente al receptor NK - 1, la neurokinina - A lo hace al receptor NK - 2 y la neurokinina - B se une al receptor NK - 3.<br /><br /><b>Fisiología del receptor al N.M.D.A.:</b><br /><br />Los aminoácidos - neurotransmisores controlarían la estabilidad y eficiencia de las sinapsis y proveen a las neuronas postsinápticas de elementos químicos para su maduración y supervivencia. Durante el desarrollo del neuroeje los receptores al N.M.D.A., mediante estímulos del glutamato y del aspartato, modularían la plasticidad neuronal, lo que derivaría en el mantenimiento de la actividad eléctrica necesaria para el aprendizaje y la evolución de la memoria. Cuando los receptores son activados se produce el ingreso brusco de cationes estimulándose fuertes impulsos eléctricos por un lado y sosteniéndose la despolarización por otro; estos dos procesos están involucrados en el mantenimiento de una actividad neuronal rítmica y en la modulación de la eficiencia y la plasticidad sináptica, lo que equivale a la capacidad de los aminoácidos de inducir cambios en la eficacia de las sinapsis, potenciando<br />acciones excitadoras aún cuando el estímulo inicial ya no se encuentre actuando.<br />La liberación de neurotransmisores de manera repetitiva y exagerada induce la producción de desórdenes neuroquímicos que llevan a alteraciones importantes en las sinapsis y en el metabolismo neuronal, lo que está íntimamente relacionado con la modulación del dolor, la protección cerebral durante la isquemia y el desarrollo de algunas enfermedades neuropsiquiátricas. Si tomamos en cuenta que durante el envejecimiento hay alteración de la actividad de los sistemas neurotransmisores centrales, así como se ven afectadas la transmisión por catecolaminas y disminuye la síntesis de GABA en varias regiones, con cambios muy importantes en los sistemas colinérgicos, también se ven trastornos en la actividad del glutamato el cual, a través del receptor al N.M.D.A. y mediante la potenciación de larga duración (LTP: Long term potentiation), está vinculado con el engrama de la memoria. Por ejemplo, en la Demencia Senil tipo Alzheimer se detecta una gran disminución de receptores al N.M.D.A.; hay una caída del 60% del Bmáx. en las capas corticales externas y en las regiones CA1 y CA2 del hipocampo, así como una disminución del 90% en el estrato piramidal. La gran pérdida de receptores al glutamato en estas zonas puede relacionarse con las deficiencias de aprendizaje y memoria características de esta enfermedad. Por último, si existe un exceso de glutamato habrá una hiperactividad de la corteza asociativa y en las neuronas piramidales del hipocampo que no podrán mantener niveles normales de hiperpolarización estimulándose la activación de canales voltaje - sensibles al N.M.D.A., lo que volverá a las células más sensibles aún a las influencias excitatorias, provocándose muerte celular. Recordemos, una neurona en reposo (no despolarizada) permanece bloqueada por niveles fisiológicos del ión Mg++ y, por ende, no participa en los mecanismos de dolor fisiológico.<br /><br />Resumiendo, algunas funciones conocidas del receptor al N.M.D.A. son:<br />a). modulación del dolor,<br />b). protección cerebral,<br />c). algunas funciones cerebrales superiores como aprendizaje y memoria,<br />d). plasticidad visual,<br />e). participación en funciones motoras, y<br />f). relación con mecanismos de la epilepsia.<br /><br /><b>Fisiopatología del receptor al N.M.D.A.:</b><br /><br />Como ya hemos estado comentando, las alteraciones de síntesis del receptor al N.M.D.A. tendrían relación con algunas enfermedades degenerativas del S.N.C., como la Demencia Senil de Alzheimer. Otro proceso importante es la citotoxicidad. El receptor al N.M.D.A. activado permite un aumento del Ca++ intracelular que estimula, directa o indirectamente, las proteínkinasas intracelulares, produciéndose destrucción de cadenas de aminoácidos, en su mayoría constituyentes de proteínas que intervienen en el transporte de energía, fundamentalmente en los procesos anaeróbicos. La proteínkinasa - C activada, ante una disminución crítica del oxígeno, afecta a la neurona con una menor tolerancia al descenso de oxígeno, dando lugar a una mayor vulnerabilidad al hipoflujo. La liberación difusa de glutamato, actuando sobre sus receptores al N.M.D.A. en el S.N.C., debido a trastornos microcirculatorios agudos o crónicos, provoca citotoxicidad y, posteriormente, muerte celular. La hipoxia - isquemia, el estado epiléptico y la hipoglucemia, la enfermedad de Parkinson, la intoxicación alcohólica y su resaca, la enfermedad de Alzheimer y los síndromes de dolor crónico son solo algunos de los importantes desórdenes neurológicos clínicos con un rol patogénico mayor a cargo de los aminoácidos que producen excitotoxicidad neuronal, llevando a la muerte celular. Para monitorear la actividad de las neuronas y correlacionar su actividad con el comportamiento del dolor, hay experimentos que demuestran que el proto-oncogen c-fos, el homólogo celular de un oncogen viral, es inducido en neuronas que están activas. La mejor correlación entre el comportamiento del dolor y la expresión de la proteína c-fos se encontró en la lámina V y en el cuerno ventral. La actividad en estas regiones es particularmente importante, y posiblemente necesaria, para la expresión del comportamiento doloroso.<br /><br /><a href="http://www.simposio-dolor.com.ar/contenidos/archivos/sdc026c.pdf">Fuente</a><br /></div><br /></span>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-65618866206397184262009-10-22T07:37:00.000-07:002009-10-23T07:22:47.457-07:00Ketamina: farmacocinética y farmacodinamia<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEib_ucR1YkdUt-4YOeYBgJwRe2hNhThj6ZVihen8BmI_3Ttkor9N867ZwUPUAUp0wuJ_1U9pneo36HfxIRwMrdZ6Jkdp5EALJaHO5q0CMB74zvBaNJiwW64ewPl1afrHigmuzSokCGLF08/s1600-h/ketamina.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 94px; height: 114px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEib_ucR1YkdUt-4YOeYBgJwRe2hNhThj6ZVihen8BmI_3Ttkor9N867ZwUPUAUp0wuJ_1U9pneo36HfxIRwMrdZ6Jkdp5EALJaHO5q0CMB74zvBaNJiwW64ewPl1afrHigmuzSokCGLF08/s200/ketamina.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5395434722024774146" /></a>Tiene una cinética biexponencial. En pacientes no premedicados tiene una vida media de distribución (T1/2 p) de 24’1 segundos, vida media de redistribución de (T1/2 a) 4’68 minutos y una vida media de eliminación (T1/2b) de 2’17 horas. El volumen de distribución es de 3 l / Kg. Está sometida a un aclaramiento de 18 ml/kg/min. En niños presenta una farmacocinética similar excepto una absorción intramuscular más rápida y mayor producción de Norketamina.<br /><br />Se fija a proteínas plasmáticas en un 40-50% y penetra rápidamente en los tejidos bien irrigados, redistribuyéndose posteriormente en el músculo y tejidos pobres en grasa y finalmente en la grasa.<br /><br />Tras una dosis de 2 mg/kg se produce pérdida de conciencia en 1-2 min. y la anestesia dura 15 min. El rango terapéutico oscila entre 0’7-2’2 mcg/ml, recuperando la conciencia generalmente con niveles inferiores a 0’5 mcg/ml.<br /><br />El fin de la acción anestésica tras una dosis en bolo, es por redistribución desde los tejidos bien perfundidos a otros menos irrigados y por metabolización. El metabolismo hepático es complejo, conociéndose al menos 8 metabolitos. Sufre procesos de hidroxilación y N-desmetilación a través de la vía del citocromo P450. Se produce norketamina (metabolito I) y dehidronorketamina (metabolito II). La Norketamina es detectada en plasma a los 5 min. de su administración y posee entre un tercio y un quinto de la potencia anestésica de la ketamina en animales.<br /><br />Se elimina por orina sin metabolizar un 4% y un 17% en forma hidroxilada. En los tejidos permanece parte del fármaco, lo cual puede contribuir a su acumulación cuando se da en dosis repetidas o infusión continua.<br /><br />El aclaramiento corporal total es similar al flujo sanguíneo hepático (1.4 l/min), de forma que cambios en éste último afectan su aclaramiento. El empleo de halotano, que reduce el flujo hepático reduce el aclaramiento de ketamina. La administración concomitante de benzodiacepinas, práctica habitual en la práctica clínica, prolonga el efecto de la ketamina por un aumento de los niveles plasmáticos y un descenso en la tasa de aclaramiento hepático.<br /><br />El estado anestésico que produce característicamente la ketamina,” disociativo”, se describió originalmente como una disociación funcional y electrofisiológica entre el sistema límbico y el tálamo-neocortex.<br /><br />Estimula parte del sistema límbico y del hipocampo. Disminuye la transmisión de impulsos en la formación reticular medial, interfiriendo en la transmisión de los componentes afectivo-emocionales procedentes de la médula espinal a niveles superiores.<br /><br />Como agente único produce un estado anestésico “cataléptico”, con los ojos abiertos, un nistagmo lento, reflejos a la luz y corneales intactos, puede ocurrir vocalización, movimientos intencionados no relacionados con la estimulación quirúrgica e hipertonía muscular.<br /><br />A dosis plasmáticas subanestésicas (>100 ng / ml) posee una gran potencia analgésica, con lo que produce un periodo de analgesia postoperatoria prolongado.<br /><br /><span style="font-weight:bold;">El N-metil-D-Aspartato (NMDA) es una amina excitatoria, cuyos receptores en el SNC pueden bloquearse también por la fenciclidina y la ketamina. El receptor del NMDA, posee un canal iónico acoplado y es miembro de la familia de receptores del glutamato, tiene propiedades excitatorias, que se ha implicado en la analgesia, anestesia y neurotoxicidad.La ketamina bloquea el canal iónico del receptor para el NDMA de forma uso-dependiente, es decir, ocurre sólo cuando el canal ha sido abierto y de forma estéreoselectiva. Los efectos clínicos que se ven con dosis subanestésicas se deben al bloqueo de los canales iónicos del receptor del NMDA.</span><br /><br /><span style="font-style:italic;">El receptor de NMDA, se ha relacionado también con la “memoria del dolor”</span>. El daño tisular periférico es capaz de sensibilizar las neuronas del asta dorsal, como consecuencia de ello, se puede ocasionar el procesamiento alterado de aferencias inocuas asociadas a estímulos dolorosos, produciendo alodinia (dolor causado por estímulos que normalmente no producen dolor) o hiperalgesia (respuesta incrementada a un estimulo normalmente doloroso).De aquí su eficacia en la “preemtive analgesia” o analgesia por anticipación, como prevención o factor reductor de una sensibilización central establecida.<br /><br />La afinidad de la ketamina por los receptores opiáceos se ha relacionado también con su capacidad de producir analgesia a nivel del SNC y espinal, comportándose como agonista en los receptores k y antagonista en los m . Smith Et al encontraron que la microinyección de ketamina en la sustancia gris periacueductal de la rata (contiene receptores m pero no k) no sólo, no produce analgesia sino que antagoniza los efectos de la morfina. Por tanto estas observaciones sugieren que los efectos analgésicos de la ketamina a nivel del SNC no están mediados por los receptores m .Son precisos estudios mas detallados para comprender la compleja interacción con los receptores d y k.<br /><br />La interacción con los receptores s, que ya no se consideraran receptores opiodes, podría explicar las reacciones disfóricas en la educción.<br /><br />No parece que tenga acción sobre sinapsis en las que actúan los neurotrasmisores inhibidores como el ácido- g-aminobutírico (GABA), como hacen los barbitúricos o benzodiacepinas.<br /><br />Los efectos farmacológicos también están influenciados por las vías colinérgicas centrales, ya que 3 antagonistas colinérgicos centrales ( fisostigmina, oxotremorine y 4 aminopiridina) fueron capaces de antagonizar la anestesia con ketamina con una reducción del 50% del tiempo de sueño producido por la ketamina. Es probable que efectos antimuscarínicos M1 contribuirían a explicar los efectos periféricos de: midriasis, broncodilatación y estimulación simpática y centrales de alteraciones de la consciencia y la memoria . Sin embargo podría tener otras acciones contrarias en diferentes subtipos de receptores muscarínicos M2.<br /><br />El componente espinal de la analgesia inducida por la ketamina, se relaciona con una reducción de las respuestas excitatorias e inhibitorias producidas por estímulos perjudiciales y un descenso de la actividad normal espontánea de neuronas de rango dinámico amplio (wide dynamic range neurons) del asta dorsal. Esta acción anestésica se cree en parte relacionada con el efecto inhibitorio de la recaptación de noradrenalina , serotonina y dopamina.<br /><br />Posee también un comportamiento como anestésico local, ya que la ketamina disminuye de forma dosis dependiente dos funciones importantes del canal de sodio: reduciendo el tiempo de apertura fraccional de una forma independiente del voltaje e interfiriendo con la activación del estado de equilibrio dependiente del voltaje. Estas acciones se ponen de manifiesto a dosis similares a las que se encuentran en la anestesia regional intravenosa, mucho mayores (10 a 50 veces) que las medidas en anestesia general en la clínica (que no suelen sobrepasar la concentración de 0’02 mmol/l) .<br /><br />Como hemos visto, el conocimiento del mecanismo de acción de la ketamina todavía es incompleto, son necesarias nuevas investigaciones para dilucidar los mecanismos de anestesia y analgesia de la ketamina.<div><br /></div><div><a href="http://psicoactivos.iespana.es/documentos/farmaketa.htm"> Fuente</a><p></p></div>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-71375572979498458552009-10-22T01:26:00.000-07:002009-10-22T03:24:23.143-07:00Propofol: farmacología<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEixZQJlCFgaNLvDgxU2QT6JF9udUuM_P0OMiKh50SE-KBhHsCa9Hn2EulBq_V8aHMClntghhIsgNDriOAtGuSwLWcqw9yyqd0rxQ8PCkXWH1Ct08fqAHLw2M9OubjbP2Lv-krmT9JyAc-g/s1600-h/images+(1).jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 120px; height: 110px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEixZQJlCFgaNLvDgxU2QT6JF9udUuM_P0OMiKh50SE-KBhHsCa9Hn2EulBq_V8aHMClntghhIsgNDriOAtGuSwLWcqw9yyqd0rxQ8PCkXWH1Ct08fqAHLw2M9OubjbP2Lv-krmT9JyAc-g/s200/images+(1).jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5395346209434104850" /></a>Desde la introducción a finales de los 80 de los alquilfenoles (Di-isopopilfenol) se han publicado miles de artículos relacionados a propofol, indicando su uso como hipnótico donde la memoria, el recuerdo y el despertar transoperatorio deben ser abolidos para ofrecer inducción y mantenimiento anestésico sin riesgo de secuelas psicológicas para el paciente. Tiene acción rápida igual que metohexital, tiopental y etomidato pero con mínimo efecto residual por su rápida tasa de aclaramiento plasmático, es soluble en lecitina, posee alta liposolubilidad debido a su gran volumen de distribución, por lo que cruza la barrera hematoencefálica. <span style="font-weight:bold;">Actúa de manera inespecífica en membranas lipídicas y parcialmente en el sistema transmisor inhibitorio (GABAa) aumentando la conductancia del ion cloro y en concentraciones altas desensibiliza el receptor GABAa con supresión del sistema inhibitorio localizado en la membrana post-sináptica, a nivel de sistema límbico. En hipocampo tiene potente actividad depresora cortical</span>. Durante su administración puede generar dolor en la vena periférica, movimientos espasmódicos, hipertonía, tremor, espasmos de masetero, hipo y bostezos. No produce tolerancia en exposiciones repetidas. Deprime la tasa metabólica cerebral y produce vasoconstricción cerebral, situación deseable en pacientes con presión intracraneal alta a causa de una reducción en volumen sanguíneo cerebral. Produce disminución de presión intracraneal manteniendo la presión de perfusión cerebral. Tiene efecto dosis dependiente en el flujo sanguíneo cortical pero no a nivel espinal ni en mesencéfalo, asociado con aumento en la resistencia cerebrovascular y mantenimiento de la autorregulación cerebral. En concentraciones mayores de 30 μg/ml ofrece condiciones adecuadas para monitoreo de potenciales evocados somatosensoriales. A la vez es un potente depresor de la ventilación. Wang (et al), demostró que la administración intracarotídea de propofol resulta en silencio electroencefalográfico en conejos y con menor repercusión hemodinámica a menor dosis que al administrarlo por vía intravenosa, sugiriendo que pudiera ser de utilidad cuando la perfusión cerebral se encuentre en riesgo. <i>El propofol inhibe el flujo de calcio en músculo liso vascular, potencializa la vasodilatación inducida por ATP y potasio, inhibe los efectos endoteliales por sustancias vasodilatadoras (factor hiperpolarizante-derivado de endotelio, óxido nítrico, prostaciclinas). Inhibe la secreción de neuropéptidos por inhibición de canales de calcio.</i> En cultivos de linfocitos ha demostrado proteger a las células inmunes de apoptosis. De acuerdo al perfil farmacocinético se considera que cuando existen pérdidas hemáticas importantes o se maneja técnica de hemodilución isovolémica la concentración plasmática de propofol en infusión disminuye linealmente con la disminución del hematócrito. La dosis es de 1 a 1.8 mg/kg. Tiempo de latencia 30 segundos. Después de la administración IV disminuye la concentración plasmática (Cp) por la distribución compartamental, su perfil está basado en un modelo tricompartamental teniendo fijación en proteínas mayor de 95%. 1ra fase distribución (T ½ dist. 2-4 minutos). 2da fase eliminación metabólica (T ½ el. = 30-60 minutos). 3ra fase redistribución lenta (T ½ redist. = 6-10 horas). Metabolismo por conjugación hepática en propofol-glucurónido. Excreción urinaria 87.7% y fecal 1.6%. Aclaramiento 30 ml/kg/min. En base a su tasa de aclaramiento se menciona la posibilidad de metabolismo extrahepático (sobrepasa el flujo sanguíneo hepático), cosa que se ha demostrado en trasplante renal en fase anhepática. El pulmón toma parte en la eliminación de propofol a 2-6 diisopropil-1-4 quinol. Posee propiedades ansiolíticas, antieméticas y antipruriginosas. La disminución de la frecuencia cardíaca no aumenta la tasa metabólica miocárdica y al parecer sin influir en la perfusión miocárdica, disminución de efecto inotrópico y precarga. Inhibe el flujo neural simpático asociado a reducciones significativas de tensión arterial, sin efecto en la conducción A-V o vías accesorias (Sx. Wolf-Parkinson-White). No altera la relajación isovolumétrica y la compliace diastólica. Al parecer no modifica la fracción de eyección. No hay efecto cardiodepresor en relación al flujo del calcio intracelular en retículo sarcoplásmico. Produce disminución de presión arterial media y en presión pulmonar sin reducción significativa del gasto cardíaco sin modificar la perfusión. El aumento discreto en cortocircuito pulmonar (Qs/Qt) no produce cambios significativos en el intercambio de gas pulmonar (PaO2/FiO2). En infusiones prolongadas puede existir un pequeño aumento en la fracción de eyección ventricular que puede asociarse a reducción progresiva en presiones pulmonares. No se asocia con hipertermia maligna en personas susceptibles. Las presiones sistólica y diastólica disminuyen recuperándose rápido de la acción depresora central y disminución de la impedancia arterial. Hay disminución de la resistencia sistémica sin taquicardia por efecto barorreflejo. Produce hipnosis rápida y reversible con disminución dosis-dependiente de la tasa metabólica cerebral global para el O2 (CMRO2) hasta que el EEG se haga isoeléctrico. Midiendo el consumo metabólico de glucosa (CMRgluc) se aprecia que todas las regiones cerebrales son susceptibles de depresión siendo en prosencéfalo los sitios de mayor sensibilidad. Sólo regiones como las relacionadas al sistema auditivo vestibular no tuvieron efecto depresor. Induce apnea pasajera, flebitis 0.6%, trombosis 0.2%, liberación de histamina, no interfiere con síntesis de cortisol y no interactúa con relajantes neuromusculares. En recuperación puede presentarse cefalea, náusea y vómito en muy bajo porcentaje. En corteza adrenal la esteroidogénesis se inhibe más con el etomidato que con propofol. Hay reducción en la actividad eléctrica medida con electromiografía. Conti reporta 2 pacientes con broncoespasmo seguido apropofol (se sugiere un efecto directo en músculo liso bronquial similar al efecto en músculo liso vascular). Se ha reportado decoloración verde en cabello y orina así como decoloración verde en hígado. Parece estar asociado al metabolismo de propofol en un cromóforo fenólico verde y puede asociarse a lipiduria. <i>Los radicales libres en paciente sano están controlados por sustancias que actúan con tejido y plasma como barredores de éstos para convertirlos en no oxidantes</i>. El paciente enfermo puede tener incremento en esta situación y nuevas fuentes de producción de oxidantes con lo que las defensas antioxidantes pueden disminuir. Éstos atacan biomoléculas, membrana lipídica, proteínas y DNA. Produciendo peroxidación lipídica consistente en oxidación de la membrana fosfolipídica, desnaturalización proteica con pérdida de la actividad enzimática y muerte celular por daño genético con el consecuente daño tisular y trastorno orgánico. El diisopropilfenol tiene estructura similar a hidroxitoluenobutilado, antioxidante de la industria alimenticia ya que barre radicales superóxido y superoxinitrito con producción de un radical fenóxido estable no reactivo.<i> El propofol protege a los eritrocitos humanos y hepatocitos en ratas de los oxidantes in vitro a concentraciones similares a las obtenidas en anestesia clínica.</i> Al ser liposuble tiene mayores concentraciones en membranas lipídicas. El incremento en niveles plasmáticos de antioxidantes con efectos en la señal de transducción celular o alteración de epítopes inmunogénicos en órganos trasplantados. Disminuye los niveles de glutatión, siendo benéfico en pacientes que tienen patologías donde los radicales libres tienen un papel importante. Inhibe el daño celular oxidativo en plaquetas de pacientes quirúrgicos por lo que aumenta la defensa antioxidante de glutatión que pudiera aplicarse para protección de tejidos con daño isquémico. Se ha comparado con alfatocoferol en relación a la inhibición de la peroxidación lipídica por estrés oxidativo en microsomas hepáticos de rata. El ácido glutámico inhibe la actividad glutamatérgica e interfiere con la entrada de calcio. Efectivo en pacientes con artritis o artrosis a dosis 100- 1,000 veces mayores que las usadas en anestesia. Su uso es benéfico en patologías asociadas a reacciones de radicales libres. Sin embargo, hay quien considera que para este efecto se requiere mayor concentración y que su actividad es limitada. <i>Se considera de importancia el efecto antiemético al parecer por la vía de transmisión antidopaminérgica sobre receptor dopamina D2.</i> Al actuar en núcleo vagal de corteza olfatoria puede producir disminución de aminoácidos excitatorios (glutamina y aspartato), así como disminución de la concentración de serotonina en área postrema por mecanismo GABAa. Durante la inducción, mantenimiento y recuperación la frecuencia de náusea y vómito es poca, incluso a dosis subhipnóticas, siendo también una opción en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica. También se asocia un efecto antipruriginoso después de la administración de morfina y/o de opioides intratecales, incluso se ha comparado con naloxona y ambos fueron igual de eficaces en reducir el prurito. Se ha empleado para manejo de estado epiléptico, mioclonía generalizada y delirium tremens, ya que parece que se modifica el patrón EEG de pacientes en estas patologías de manera positiva. Se han reportado propiedades antieméticas y algún reporte de euforia (sensación de bienestar) y potencial de abuso de sustancias. Existen similitudes entre sueño y anestesia que han sugerido que el estado de anestesia puede revertir efectos de deprivación de sueño siendo este el caso de propofol.<br /><br /><a href="http://www.medigraphic.com/pdfs/rma/cma-2005/cma053g.pdf">Fuente</a>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-2629521618175839239.post-28177748661799259802009-10-21T10:58:00.000-07:002009-10-21T18:16:59.048-07:00Propofol: mecanismo de acción<a onblur="try {parent.deselectBloggerImageGracefully();} catch(e) {}" href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhtWEeGAv81dRYmsbUCcO2SMeP3PgiBiruEzgHG5lBYWW4Wp7SgUY3cfrl07d5wn5fhCwj6WywNmf-drL-j0g4r-TTUHoA0uxLEA69UiEcBD2AFV-KXImDHWyfKp-AXs9bfEk6-sADpjRQ/s1600-h/images.jpg"><img style="float:left; margin:0 10px 10px 0;cursor:pointer; cursor:hand;width: 150px; height: 99px;" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhtWEeGAv81dRYmsbUCcO2SMeP3PgiBiruEzgHG5lBYWW4Wp7SgUY3cfrl07d5wn5fhCwj6WywNmf-drL-j0g4r-TTUHoA0uxLEA69UiEcBD2AFV-KXImDHWyfKp-AXs9bfEk6-sADpjRQ/s200/images.jpg" border="0" alt="" id="BLOGGER_PHOTO_ID_5395227114356892626" /></a>Su mecanismo de acción es <i>en membranas lipídicas y en sistema transmisor inhibitorio GABAa al aumentar la conductancia del ion cloro y a dosis altas puede desensibilizar el receptor GABAa con supresión del sistema inhibitorio en la membrana postsináptica en sistema límbico</i>. Se han estudiado sus efectos con técnica de tomografía por emisión de positrones para determinar los posibles sitios de acción a nivel cerebral de acuerdo a las dosis administradas y su asociación a otros agentes anestésicos, habiendo demostrado que propofol <i>reduce el flujo sanguíneo cerebral y el consumo metabólico de oxígeno cerebral</i>, al ser comparado con sevofluorano que lo hace de manera similar pero menor intensidad es por esto que la reducción en el flujo y metabolismo cerebral reducen la fracción de extracción de oxígeno que se atenúa al asociar N2O sugiriendo que al disminuir el flujo se considere como profundidad anestésica adecuada. Se ha utilizado como parte de las técnicas anestésicas balanceadas o técnicas anestésicas intravenosas totales habiéndose administrado en bolos y con rangos de infusión continua que pueden variar entre 75 a 300 μg/kg/minuto. Todo basado en el modelo tricompartamental basado en la fijación en proteínas de más de 95% contando con una primera fase de distribución (2-4 minutos), fase de eliminación metabólica (30-60 minutos) y una fase de redistribución lenta (6 a 10 horas). El objetivo es alcanzar una rápida concentración plasmática “diana” para hipnosis entre 2 a 6 μg/ml y sedación entre 0.5 a 1.5 μg/ml. En relación a su alta tasa de aclaramiento plasmática 30 ml/kg/minuto ha permitido el desarrollo de sistemas de infusión para la modificación rápida de la concentración en el sitio efector con la ventaja de una rápida inducción, mantenimiento del efecto deseado y una emersión suave y predecible, siendo un hecho la calidad superior de recuperación. En relación al contexto sensitivo de vida media (el tiempo requerido para la concentración del fármaco en el compartimiento central disminuya al 50% al discontinuar la infusión del mismo ) es de 25 minutos promedio para el propofol. Y si se titula de acuerdo a su efecto (hipnosis) la concentración plasmática al declinar 20% permitió despertar al paciente de manera rápida. Pero su volumen de estado estable es largo indicando una redistribución extensa en músculo, grasa y tejidos pobremente vascularizados permitiendo un equilibrio lento, sin embargo la eliminación de éste puede ser desde horas o días pero sin efecto clínico en la recuperación.<br /><br /><a href="http://www.medigraphic.com/pdfs/rma/cma-2005/cmas051ag.pdf">Fuente</a>San Juan de Dios Anestesiahttp://www.blogger.com/profile/00984550311218869555noreply@blogger.com0